Глава: 4 2,6-ди-терт-бутил-4-нитрофенол

4
2,6-ди-терт-бутил-4-нитрофенол

Тази глава обобщава съответните епидемиологични и токсикологични проучвания върху 2,6-ди-терт-бутил-4-нитрофенол (DBNP). Представени са също така избрани химични и физични свойства и токсикокинетични и механистични данни. Поради липсата на налични данни, комисията не успя да препоръча нива на ориентиране за експозиция за DBNP. В края на тази глава е дадено обсъждане на изследванията, необходими, за да се позволи извеждане на нивата на ориентиране към експозицията.

аварийно

ФИЗИЧНИ И ХИМИЧНИ СВОЙСТВА

DBNP е жълт кристален прах, който е относително разтворим в органични разтворители, но неразтворим във вода (Alexander et al. 2001). Избраните химични и физични свойства са изброени в таблица 4-1.

НАСТАНЯВАНЕ И УПОТРЕБА

Жълто вещество се наблюдава в подводния флот на САЩ, особено в по-новите лодки, в дворовете на строителите и по време на морски изпитания (MacMahon et al. 1999). Разследвания през 1992-1993 г. от американския флот и отдела за електрически лодки на General Dynamics Inc. установиха, че жълтото вещество е DBNP, което се получава от антиоксидант, 2,6, -ди-трет-бутилфенол (DBP), в TEP 2190 смазочно масло за парна турбина (синтетично турбинно масло MILSPEC-L-17331). Анализът на проби от смазочно масло TEP 2190 установи, че съдържа DBP при по-малко от 10 000 ppm (Alexander et al. 2001). Освобождаването на малки количества смазочно масло по време на работа на парната турбина позволява на DBP да влезе в контакт с електростатични утаители в климатични системи, които могат да нитрират DBP и по този начин да генерират DBNP (Alexander et al. 2001). През 1993 г. спецификацията за смазочно масло TEP 2190 е променена от командването на Naval Sea Systems

ТАБЛИЦА 4-1 Физични и химични свойства на 2,6-ди-терт-бутил-4-нитрофенол

2,6-Ди-трет-бутил-4-нитрофенол; дибутил-4-нитрофенол; ди-трет-бутил-4-нитрофенол; ди-третичен-бутил-4-нитрофенол; дибутил-р-нитрофенол; дибутил-р-нитрофенол; ди-т-бутил-р-нитрофенол

CAS номер на регистъра

1 ppm = 10,27 mg/m 3; 1 mg/m 3 = 0,09741 ppm

Съкращения: NA, не е налице или не е приложимо.

Източник: Данни за молекулното тегло и температурата на топене от Alexander et al. 2001 г.

да се ограничи количеството DBP в масло TEP 2190 до не повече от 10 ppm (Still et al. 2005). Останалите запаси от съдържащо DBP смазочно масло TEP 2190 в инвентара обаче се използват за снабдяване на флота в продължение на няколко години (MacMahon et al. 1999). Все още и др. (2005) показват, че излагането на DBNP може да възникне и в много подводници поради смесването на „старо“ и „ново“ масло TEP 2190 в подводни турбинни системи и резервоари. Експозициите към DBNP иначе са ограничени. DBNP беше предложен като мицицид за лечение на резистентни инфекции на акари при бозайници (Vesselinovitch et al. 1961), но няма индикации, че някога е бил използван за тази цел.

РЕЗЮМЕ НА ТОКСИЧНОСТТА

Информацията за токсичността на DBNP е ограничена до проучвания върху животни, доколкото няма налични доклади за случаи, експериментални проучвания на експозиция или епидемиологични проучвания, произтичащи от излагане на хора на него. Токсикологичната база данни за DBNP включва предимно проучвания за остра експозиция и няколко проучвания с многократни дози. Няма налични адекватни данни за проучвания за токсичност при вдишване, субхронична токсичност, мутагенност, канцерогенност или репродуктивна токсичност.

След единични или многократни перорални или интраперитонеални (ip) дози, плъховете показват клинични признаци (прострация, учестено дишане, хипертермия и бързо предизвикване на строгост на мортиса след смъртта), които съответстват на инхибирането на митохондриалния окислителен метаболизъм (Alexander et al. 2001; и др. 1997). Еднакратна перорална доза от 40 mg/kg в диметил сулфоксид (DMSO) и масло от рапица е достатъчна за индуциране

Ефекти при хората

Случайни експозиции

Не е установена информация за случайни експозиции.

Експериментални изследвания

Не е установена информация за експериментални проучвания.

Професионални и епидемиологични изследвания

През 1992-1993 г., както беше отбелязано по-горе, екипажите на подводниците на ВМС на САЩ забелязаха пожълтяване на прегради и други структури по време на подводни периоди и морски три-

алс. Беше определено, че пожълтяването се дължи на присъствието на DBNP (Alexander et al. 2001). Членовете на екипажа също съобщават, че кожата им е пожълтяла, когато са влезли в контакт със замърсени повърхности. Отлагането на жълтия материал беше видимо върху структурни елементи на вътрешността на подводницата и най-силно изразено в инженерното отделение; Александър и сътр. (2001) посочват, че DBNP най-вероятно присъства върху дрехи, спално бельо, прибори за хранене и други повърхности в подводниците, тъй като DBNP се разпространява в цялата подводница от вентилационната система. Анализът на данните, събрани от изпълнител на ВМС, показва, че концентрациите на DBNP във въздуха в подводниците, използващи „старото“ TEP масло, са по-малко от 3,0 до 13 ppb 24 часа в денонощие за 90-дневни експлоатационни периоди (Alexander et al. 2001). Лабораторната симулация на оперативната среда на подводницата с използване на „старото“ TEP масло отчита DBNP до 122 ppb (Alexander et al. 2001). Не са докладвани данни дали излагането на DBNP влияе върху здравето на изложените членове на екипажа. Най-високата повърхностна концентрация на DBNP, документирана в подводниците, използващи „старото“ TEP масло, е 0,2 µg/cm 2 (J. McDougal, лично съобщение цитирано в Inman et al. 2003).

Ефекти при животни

Оралната токсичност на DBNP изглежда се влияе значително от вида на носителя, използван за създаване на прилаганите разтвори. DBNP не е разтворим във вода-

ter, но е разтворим в обичайни органични разтворители (Vesselinovitch et al. 1961). Както е описано по-долу, токсичността на DBNP във водни носители е по-малка от тази, докладвана в проучвания, проведени с органични разтворители. Чистотата на DBNP, използвана в проучванията за токсичност, може да бъде друг объркващ фактор при тълкуването на данните от тях. Изследванията, съобщени от Vesselinovitch et al. (1961) не идентифицират източника, метода на производство или чистотата на DBNP, който са използвали. Изследванията, предприети от Carpenter et al. (1997), MacMahon et al. (1999), Александър и сътр. (2001), Inman et al. (2003) и Still et al. (2005) са използвали материал, направен по метод, описан от Rivera-Nevares et al. (1995), а чистотата на DBNP, използвана в тези проучвания, е 97-99,5%, като основният примес е DBP при концентрации 1-3%.

Остра токсичност

Съобщава се, че оралната LD50 на DBNP при мъжки и женски плъхове Sprague-Dawley е съответно 500 и 450 mg/kg (Vesselinovitch et al. 1961), когато се дава чрез сонда в 0,2% воден разтвор на карбоксиметилцелулоза. При смъртоносни дози плъховете показват обща депресия на активността, започваща 3 часа след дозиране; смъртни случаи настъпили 4 h до 3 дни след дозиране. Съобщава се, че оралната LD50 стойност при мъжки морски свинчета е 800 mg/kg (Vesselinovitch et al. 1961).

MacMahon et al. (1998, цитиран в MacMahon et al. 1999) съобщава, че оралният LD50 на DBNP, даван на мъжки плъхове F-344 в носител с царевично масло, е 82 mg/kg и нивото на не-наблюдаван неблагоприятен ефект (NOAEL ) е по-малко от 50 mg/kg. Ефектите бяха хипертермия (определена чрез измерване в ушния канал) и леки хистопатологични дегенеративни промени в множество органи (скелетна, сърдечна и гладка мускулна дегенерация и незначителна чернодробна и бъбречна дегенерация).

В проучване на плъхове Sprague-Dawley, получаващи DBNP в царевично масло, LD50 през устата е 93 mg/kg (MacMahon et al. 1999). Оцелелите при всяка доза бяха и пет при 0 mg/kg, и всичките пет при 62,5 mg/kg, четири от петима по 78 mg/kg, двама от пет при 98 mg/kg, нито един от пет при 250 mg/kg. Клиничните аномалии при всички дози включват прострация, хипертермия и затруднено дишане. Оцелелите се възстановяват клинично (нормотермично) в рамките на 24 часа след дозиране, въпреки че плъховете, дозирани с 98 mg/kg, първоначално губят телесно тегло и нарастват с по-ниска скорост от животните в другите групи. Хистопатологичните промени при животни, умрели след излагане на 250 mg/kg, включват минимална дегенерация на скелетни, сърдечни и гладкомускулни влакна с епизодични контракционни ленти и минимални дегенеративни промени в отделни хепатоцити и епителни клетки на бъбречните тубули. NOAEL е по-малко от 62,5 mg/kg.

Разликата в стойностите на LD50 между изследването на Vesselinovitch et al. (1961) и изследванията на MacMahon et al. (1998, цитиран в MacMahon et al. 1999) и MacMahon et al. (1999) се предполага, че се дължи на разликите в щама на плъховете и носителя, използван за администриране на тестваните вещества (Alexander et al. 2001).

Все още и др. (2005) съобщават, че дават на мъжки плъхове Sprague-Dawley единични орални дози DBNP при 15 или 40 mg/kg, които са били приготвени чрез първо разтваряне в DMSO и след това добавяне към масло от рапица. В сместа беше включено малко количество от 14 С-маркиран DBNP. Шест от 16 от плъховете, дозирани с 40 mg/kg, умират в рамките на 24 часа след дозирането. Некропсичното изследване на животни, починали след дозиране на DBNP, разкрива оток или задръстване на гръдната кухина и белодробните кръвоизливи. Животните, които са оцелели 40 mg/kg, показват прострация, липса на слухово-стряскащ отговор, намалена локомоторна активност и мускулна ригидност до 8 дни след дозиране. След дозиране при 15 mg/kg, плъховете показват летаргия и намалена реакция на стряскане през първите 24-48 часа. Те не се различават от контролите 7-8 дни след дозиране.

Съобщава се, че ip LD50 при морски свинчета и мишки са 580 mg/kg при мъжете и 700 и 850 mg/kg при мъжете и жените, съответно (Vesselinovitch et al. 1961). Отчетено е, че ip LD50 при мъжки и женски плъхове Sprague-Dawley са съответно 270 и 260 mg/kg (Vesselinovitch et al. 1961). Vesselinovitch et al (1961) също съобщават, че плъховете получават единични летални ip дози от

DBNP (300, 400 или 600 mg/kg) има хистологични лезии в сърцето (неравномерна, восъчна дегенерация на мускулни влакна), черния дроб (лека до умерена мастна промяна), далака (лимфорексис, абортивна митоза и други клетъчни промени), и бъбреците (зонална некроза на епител на бъбречните тубули). При плъхове, на които е давано 130 mg/kg ip, бъбречните лезии са придружени от повишен азот в уреята в кръвта, намален капацитет за концентрация в урината, намален калций в урината и понижено кръвно налягане (Vesselinovitch et al. 1961).

Интравенозното (iv) приложение на DBNP на гризачи (видове нестабилни) при 3,3 mg/kg в DMSO причинява значително повишаване на телесната температура и смърт в рамките на 1 час, последвано от бързото начало на строгост на мортиса (Rivera-Nevares et al. 1995) . Авторите на iv проучването смятат признаците, наблюдавани след приложението на DBNP, за съвместими с изчерпването на запасите на АТФ поради нарушаване на митохондриалната функция.

Прилагането на 1000 mg/kg върху обръснатите гърбове на плъхове не води до системна токсичност и няма данни за дермално дразнене (Vesselinovitch et al. 1961). Пет новозеландски бели зайци са нанасяли DBNP директно върху обръснатите си гърбове при 2000 mg/kg; за сравнение беше на разположение контролна група (Alexander et al. 2001). DBNP се държи на място с превръзка в продължение на 24 часа и животните се наблюдават за аномалии в продължение на 14 дни. Зайците не показват неблагоприятни клинични признаци в резултат на експозицията. При некропсия не се съобщава за лезии, свързани с лечението, и хистологичният анализ на кожата, контактуваща с DBNP, не се повлиява от контакт с DBNP. Два от пет DBNP зайци показват статистически значими промени в наддаването на тегло в сравнение с контролната група. DBNP е под границата на откриване в „кръвта и органите“ на изложени зайци.

Многократна експозиция и субхронична токсичност

Веселинович и др. (1961) хранени групи от шест мъжки и шест женски диета на плъхове Sprague-Dawley, съдържащи 0, 0,05%, 0,1%, 0,2% или 0,4% DBNP за период до 16 седмици. Смъртните случаи са съответно нула, нула, нула, шест и 12. Консумацията на фураж и телесното тегло са намалени при оцелелите животни в групата с 0,2%, но не и при животни с по-ниски дози.

Веселинович и др. (1961) съобщават проучвания, при които групи от пет женски плъхове Sprague-Dawley са дозирани ip с DBNP при 0, 10, 25, 50 или 100 mg/kg в 0,2% карбоксиметилцелулоза дневно в продължение на 60 дни. Смъртните случаи бяха нула, нула, два, пет и пет, съответно и настъпиха на 5-30 дни в групите с 25 и 50 mg/kg и на дни 0-5 в групата на 100 mg/kg. При 10 mg/kg животните растат нормално. При 25 mg/kg животните запазват изходното си телесно тегло, но не наддават.

Carpenter et al. (1997) дозирани групи от четири мъжки плъхове F-344 ip с DBNP при 0 или 10 mg/kg в DMSO в продължение на 10 дни. Плъховете са наблюдавани за наддаване на телесно тегло, консумация на вода, отделяне на урина и фекалии и поведение. Съобщава се, че скоростта на растеж и производството на урина не са засегнати от DBNP. Презума-