Уве Волина

От катедрата по дерматология и алергология, Академична болница за обучение Дрезден-Фридрихщат, 01067 Дрезден, Германия

Резюме

Калцифилаксията е опустошително разстройство със смъртност 80% поради сепсис и органна недостатъчност. Отличителни белези на това рядко заболяване са калцификация на артериоларната среда, кожна тромботична исхемия и некротични язви. Различните механизми на съдова калцификация могат да доведат до калцифилаксия. Ранната диагностика чрез биопсия на дълбока кожна язва е най-важна за прогнозата. Тук дерматолозите играят важна роля, въпреки че лечението обикновено се нуждае от интердисциплинарен подход. Хирургичните процедури са били крайъгълният камък на лечението в миналото, включително паратиреоидектомия, но наскоро се появиха нови медицински лечения, целящи да нормализират нарушенията на минералите, за да намалят серумната концентрация на натриев фосфат и да предотвратят утаяване и калцификация. Мултимодалната терапия е оправдана, но само агресивното хирургично отстраняване на кожни язви е показало значително подобрение на резултата.

Въведение

Какво беше известно?

Калцифилаксията е възпалително заболяване на малки и средни артерии, характеризиращо се с калцификация, тромбоемболия и болезнени кожни язви. Най-честите основни патологии включват краен стадий на бъбречно заболяване, захарен диабет, автоимунни нарушения и злокачествени заболявания.

Терминът калцифилаксия е измислен от Селие в началото на 60-те години на миналия век. Той разбира болестта като вид свръхчувствителност и идентифицира редица „калцигени“ (по аналогия с алергените), участващи в подкожната калцификация. [1]

В днешно време калцифилаксията се определя като синдром на прогресивна калцификация на съдовите среди поради различни патологии. Тъй като заболяването може да се наблюдава при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, е измислен терминът калциална уремична артериолопатия. [2] Но бъбречната патология не е от съществено значение за развитието на калцифилаксия. [3]

Определение

Калцифилаксията може да се определи като хроничен прогресиращ синдром на калцификация на артериоларната среда, тромботична исхемия и некротична язва. Калцифилаксията се развива, когато нивата на калций и фосфат в кръвта надвишават диапазона на разтворимост, което води до отлагания в артериоларните стени. Системната и кожната калцифилаксия се разграничават. При системната калцифилаксия може да липсват язви. [4]

В този преглед ще се съсредоточим изключително върху кожната калцифилаксия, тъй като това е частта от калцифилаксията, с която дерматологът може да се сблъска. Силната болка в язвата е важен клиничен симптом при кожната калцифилаксия. Кожната калцифилаксия може да бъде подразделена на централен и дистален тип. Дисталният тип изглежда има по-добра прогноза, но липсват данни, основани на доказателства. [5]

Епидемиология

В проучване на населението от Olmsted, MN, честотата е била 4,5 на милион жители за една година. [6] Кумулативната честота на калцифилаксия сред пациентите на хемодиализа в Западния свят е около 1%, а разпространението е 4,1-4,4%. [4,7,8]

Патогенеза

Централният механизъм в калцифилаксията е калцифициращата артериолопатия, където съдовата тъкан се развива в остеоидна тъкан. Клетките на гладката мускулатура на съдовата стена се трансдиференцират в остеоидни клетки, фенотипна промяна, която се случва без увеличаване на пролиферацията. Могат да участват няколко механизма: (а) загуба на инхибитори на калциране, (б) индуктори на извънкостна калцификация, (в) циркулиращи утаяващи комплекси и (г) клетъчна смърт. [9]

Първоначалният етап се състои от възпаление с участието на макрофаги и съдови клетки. [10–12] Това е последвано от паракринни сигнали, медиирани поради различни сигнални молекули като костен морфогенетичен протеин-2 (BMP-2), Wnts, свързан с паратиреоиден хормон полипептид, остеопонтин, остеопротегерин и матричен Gla-протеин. [13] Решаващ фактор по този път е фосфатът. Фосфатът се транспортира в клетките на гладката мускулатура чрез натриев зависим фосфатен ко-транспортер от тип III Pit-1. BMP-2 стимулира усвояването на фосфати от гладкомускулните клетки. По време на този процес, както рибонуклеиновата киселина на Pit-1 (mRNA), така и протеинът Pit-1 се регулират нагоре. [14]

При пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, свързаните метаболитни нарушения допринасят за съдовата калцификация, като хипергликемия, хиперфосфатемия, хиперхолестеролемия, хипертония, паратормонна резистентност и ятрогенен излишък на калцитриол [15].

Калцификацията на съдовите стени увеличава сковаността, скоростта на пулсовата вълна и исхемичните събития и увеличава сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. [16]

Свързани нарушения и рискови фактори

Терминалната бъбречна недостатъчност е най-важното заболяване, свързано с калцифилаксията. [2,4,5] Има различни идентифицирани рискови фактори при такива пациенти за развитие на калцифилаксия, включително хиперфосфатемия; Са фосфорен продукт,> 70 mg 2/dl 2; скорост на утаяване на кръвта,> 30 mm/h; алуминий,> 25 ng/ml; повишаване на нивата на калций; и намаляване на серумния албумин. [5,17,18] Съпътстващите лекарства като фосфатни свързващи вещества на основата на калций, антагонисти на витамин К и хепарин са допълнителни рискови фактори. [5,18,19]

Друга важна група асоциирани заболявания са автоимунни заболявания, като системен лупус, ревматоиден артрит, гигантски клетъчен артериит и други. [20–23]

При тази група нарушения бъбречното засягане не е необходимо за калцифилаксия. Преципитиращи фактори могат да бъдат системна кортикостероидна терапия и асоцииран с него дефицит на протеин С или S. [5,24]

Допълнителни асоциирани разстройства са хиперпаратиреоидизмът (аденом или карцином; в случай на вторичен тип има връзка с краен стадий на бъбречно заболяване), захарен диабет и хепатобилиарни заболявания. [5,23,24] Множествен миелом, болест на Ходжкин и лимфоматоидна папулоза се съобщава, че рядко се свързват с калцифилаксия. [25,26]

Клинично представяне и диагностика

Кожната калцифилаксия започва с нехарактерни кожни симптоми, включително подкожни възли и инфилтрирани плаки. Могат да се появят пурпурни и подобни на живото лезии. По-късният стадий се характеризира с развитието на прогресиращи некротични язви, често с причудлива форма и силна болка [Фигура [Фигура 1а и а и b]. б]. Кожната язва е силен отрицателен прогностичен фактор. Язвите могат да бъдат отправна точка за септични усложнения, свързани с висока смъртност от 50-80%. [5,23,24] Дисталната кожна калцифилаксия е отговорна за около 1,1% от язви на крака, наблюдавани в Германия. [27] По-рядко срещаните места на кожни язви са гърдите и гениталиите. За потвърждаване на диагнозата е необходима дълбока биопсия на кожата (без ударна биопсия) с подкожна мастна тъкан. Калцифицираните артериоли се поставят в подкожната мастна тъкан. Петното на фон Коса е надежден метод за визуализиране на калцирани съдови стени за рутина. Най-честата хистопатологична находка е септален калцифициращ паникулит. [5,23]

актуална

Клинично представяне на дистална кожна калцифилаксия. (а) по-скорошна язва с червеникава рана и серозно отделяне. (б) Дългогодишна язва с покритие от фибрин, но без признаци на реепителизация. (c) Ситуация след бръснене на дълбока язва с трансплантация на мрежест трансплантат с разделена кожа в същата обстановка

Мрежоподобният модел на калциране е описан като характерен за калцифилаксията при обикновени рентгенови снимки и може да помогне за диагностицирането. [28] Лабораторните находки са неспецифични и зависят от основните патологии.

Диференциални диагнози

Началните етапи на нефрогенна системна фиброза могат да наподобяват калцифилаксия, понякога с извънкостна калцификация. [29] Калцинозата cutis се наблюдава главно при автоимунни колагено-съдови заболявания, но язвата е рядка. Трябва да се има предвид автоимунен васкулит или паникулит. [17,30,31] Болестта на Уиниуартър – Буергер и ерготизмът могат да причинят болезнени дигитални язви. [31,32] Калцифилаксията може клинично да наподобява пиодерма гангренозум, но хистопатологията е различна [33].

Лечение

Като цяло лечението на калцифилаксията е мултимодален и интердисциплинарен подход. Основните цели са прекъсване и/или обръщане на съдовата калцификация и предотвратяване на фатални септични усложнения.

Медицинско лечение

В случай на краен стадий на бъбречно заболяване, засилената хемодиализа и предпочитанието на продукти с по-ниско съдържание на Са са от съществено значение. Основните цели на медицинското лечение са нормализиране на хиперпаратиреоидизъм, хиперкалциемия и хиперфосфатемия. Никой не може да намали риска от септични смъртни случаи.

Не-калциеви/неалуминиеви-съдържащи фосфатни свързващи вещества

Не-калциеви/неалуминиеви-съдържащи фосфатни свързващи вещества като севеламер хидрохлорид или лантанов карбонат трябва да бъдат предпочитани при пациенти с калцифилаксия с краен стадий на бъбречно заболяване. Те могат да намалят артериалната калцификация в контекста на засилена хемодиализа. [34,35]

Бисфосфонати

Амино-бисфосфонатите инхибират калцификацията на меките тъкани. При животински модели бисфосфонатите действат върху макрофагите и се свързват с калцирани съдови клетки на гладката мускулатура, като по този начин инхибират развитието на процеса. Както динатриевият етидронат динатрий, така и интравенозният памидронат се използват успешно при отделни пациенти с калцифилаксия. [36,37] Използват се следните дози: Ибандронат, 150 mg месечно; алендронат, 70 mg седмично; или ризедронат, 35 mg седмично.

Синакалцет

Синакалцетът е калцимиметичен антагонист на паратормона, който може да нормализира вторичния хиперпаратиреоидизъм. Действието се медиира от увеличаване на чувствителността на Ca-сензорния рецептор върху паращитовидните жлези. Дозите се титрират от 30 до 180 mg/d. Болката при рани се намалява в единични случаи, но в дългосрочен план лекарството може да намали костната минерална плътност. [38,39]

Синакалцет не предизвиква дълготраен автономен растеж на паращитовидните жлези. Ефектът е ограничен до времето на лечение.

Парикалцитол

Парикалцитол е селективен активатор на витамин D рецепторите. При животински модели калцификацията на аортата е намалена. Факторите против калциране като остеопонтин и клото бяха увеличени. [40] Има съобщения за случаи на положителни ефекти върху свързаната с хемодиализа калцифилаксия, когато се използва заедно с други лекарства. [41,42]

Натриев тиосулфат

Натриевият тиосулфат е хелатиращ агент с антиоксидантна ефективност. Лекарството се използва интравенозно при калцифицираща нефролитиаза и тумор-индуцирана калциноза. [43] В преглед на литературата са идентифицирани 41 пациенти с калцифилаксия, лекувани успешно при> 90%. [44] При пациенти на хемодиализа се наблюдава подобрение на кожни язви и болка при около 70%. Прилага се интравенозно в 25% разтвор на декстроза с доза 25 g/1,73 m 2 след хемодиализа. Въпреки това натриевият тиосулфат не успя да намали високата смъртност от 71%. [45]

Farnesoid X рецепторни агонисти

Ядреният рецептор Farnesoid X (FXR) участва в регулирането на метаболизма на липидите, въглехидратите и жлъчните киселини. При проучвания на клетъчни култури и животни FXR агонист, 6α-етил-хенодеоксихолевата киселина инхибира индуцираната от фосфат минерализация на клетките и подобрява бъбречната съдова калцификация. [46] В бъдеще FXR агонистът може да представлява нов клас лекарства за медицинско лечение на калцифилаксия.

Контрол на болката

Контролът на болката е важна част от опитите да се подобри качеството на живот на пациента. [47] Препоръчва се мултимодална превантивна аналгезия с достатъчни дози опиоиди, кетамин или бензодиазепини. [48] В случай на болка, устойчива на опиоиди, левометадон се използва успешно. [49]

Дебридиране на рани и операция

Паратиреоидектомия

Класическият хирургичен опит за калцифилаксия е хиперпаратиреоидизъм. Паратиреоидектомията е лечебна при първичен хиперпаратиреоидизъм. От друга страна, процедурата сама по себе си не е ефективна при вторичен или третичен хиперпаратиреоидизъм за подобряване на резултата при пациенти с калцифилаксия. [50] Пациентите след бариатрична хирургия се нуждаят от особено внимание, тъй като е наблюдавана животозастрашаваща хипокалциемия след паратиреоидектомия. [51]

Хирургия на кожни язви

Дали трябва да се извършва агресивно отстраняване на рани при калцифилаксия, е предмет на дискусия. Тези, които се противопоставят на дебридацията, се страхуват от обостряне на кожната язва или вярват, че медицинската медикаментозна терапия е в състояние да предотврати катастрофални резултати. [52,53]

Дебридирането на рани със стерилни личинки се използва успешно в отделни случаи, но не винаги е достатъчно, за да предизвика пълно излекуване на язва. [54] Като се има предвид хистопатологията, дебридирането трябва да цели не само отстраняване на ешар и бактериални биофилми, но и възпалена мастна тъкан. Единствената легитимация за агресивно преодоляване е подобряване на резултата чрез намаляване на инфекцията на раната, сепсиса и органна недостатъчност.

Наличните данни подкрепят тази идея: Агресивното дебридиране подобрява резултата от пациентите с калцифилаксия. Дебридирането и паратиреоидектомията доведоха до по-добър резултат от паратиреоидектомията самостоятелно. [41]

В ретроспективно проучване пациентите, подложени на хирургично отстраняване, показват значително по-добра едногодишна преживяемост в сравнение с контролите: 61,6% срещу 27,6% (P = 0,008). [5]

Агресивното хирургично отстраняване може да се комбинира с трансплантация на мрежест трансплантат с разделена кожа [Фигура 1в]. В ретроспективен 3-годишен анализ на нашите пациенти с калцифилаксия, терминална бъбречна недостатъчност и захарен диабет, степента на индивидуална присадка на кожата е 30-90%. Пълно затваряне на раната беше постигнато при шест от седем пациенти. Не наблюдавахме усложнения, свързани с операцията, нито инфекция на рани или сепсис. Пациентите съобщават за бързо подобряване на качеството на живот и намаляване на болката. [55]

Терапията с рани под отрицателно налягане може да увеличи скоростта на присаждане на кожни присадки при хронични язви на крака. [56] Все още не може да се реши дали употребата му при калцифилаксия предлага допълнителна полза за пациентите поради малък брой публикувани случаи. [57]

Реваскуларизацията чрез съдова хирургия, многократно агресивно отстраняване и трансплантация на кожа могат да подобрят степента на спасяване на крайниците. [58]

Хипербарна кислородна терапия

Съобщава се за подобряване на заздравяването на рани при пациенти с калцифилаксия, когато хипербарна кислородна терапия (HOT) се доставя като адювантно лечение в множество сесии. [59,60] Броят на пациентите, лекувани с HOT, е малък и лечението никога не е изследвано като единично опция или в сравнителен опит.

Заключения

Няма съмнение, че пациентите с калцифилаксия се нуждаят от интердисциплинарна помощ. Мултимодалната терапия за свързана с крайния стадий на бъбреците калцифилаксия включва засилена хемодиализа с не-калциеви/не-алуминиеви фосфатни свързващи вещества, натриев тиосулфат, синакалцет, HOT и паратиреоидектомия без агресивно обриване на рани при 50% от пациентите с смъртност от 83%. [61]

Все още няма консенсус относно оптималното лечение на калцифилаксията, но лечението трябва да има за цел да затвори всички кожни язви. Агресивното отстраняване и присаждането на кожата може да намали времето до пълно затваряне на раната. Без агресивно дебридиране мултимодалният подход остава непълен и рискът от сепсис остава висок въпреки системната антибиотична терапия.

CME-Въпроси

Калцифилаксията е потенциално животозастрашаващо разстройство. Кои са известните рискови фактори?