Самир Кумар Прахарадж

Асистент, Катедра по психиатрия, Медицински колеж Кастурба, Манипал, Карнатака 576104, Индия

Подила Сатя Венката Нарасимха Шарма

Професор и ръководител, Катедра по психиатрия, Медицински колеж Кастурба, Манипал, Карнатака, Индия - 576104

Резюме

Обективен:

Целта на това проучване е да се проведе систематичен преглед и мета-анализ на рандомизирани плацебо-контролирани проучвания на амантадин за лечение на индуцирано от оланзапин наддаване на тегло.

Методи:

Проучванията бяха идентифицирани с помощта на онлайн търсения в PUBMED/MEDLINE и база данни Cochrane (CENTRAL), заедно с уебсайтове, записващи информация за проби като ClinicalTrials.gov, Controlled-trials.com и Clinicalstudyresults.org. Критериите за допустимост на проучването включват рандомизирани, двойно-сляпи клинични проучвания, сравняващи амантадин с плацебо за индуцирано от оланзапин наддаване на тегло с телесно тегло като мярка за резултат и продължителност на изследването от поне 12 седмици. Методологичното качество на включените опити беше оценено с помощта на скалата на Jadad. За всеки резултат бяха предприети отделни мета-анализи (телесно тегло и честота на загуба на тегло> 7%), а ефектите от лечението бяха изразени като среднопретеглени разлики (ОМУ) и съотношение на шансовете Mantel – Haenszel за непрекъснати и категорични резултати.

Резултати:

Систематичен преглед на литературата разкрива шест проучвания, които са оценявали амантадин за индуцирано от оланзапин наддаване на тегло. От тях две проучвания (n = 144) отговарят на критериите за включване на прегледа и са включени в крайния анализ. Извършен е мета-анализ, за ​​да се види размерът на ефекта на лечението върху телесното тегло и честотата на загуба на телесно тегло> 7%. За промяна на телесното тегло WMD е -1,85 (95% доверителен интервал [CI] -3,31 до -0,39) kg с амантадин в сравнение с плацебо; общият ефект е статистически значим (p = 0,01). За честота на загуба на телесно тегло> 7%, съотношението на Mantel – Haenszel за загуба на тегло е 3,72 (95% CI 1,19–11,62), благоприятстващо амантадин в сравнение с плацебо и общият ефект е значителен (p = 0,02).

Заключения:

Съществуващите данни са ограничени до две проучвания, които подкрепят ефикасността на амантадин за индуцирано от оланзапин наддаване на тегло и значителна част от пациентите могат да отслабнат с амантадин в сравнение с плацебо.

Въведение

Увеличаването на телесното тегло и метаболитните промени са клинично значими странични ефекти на атипичните антипсихотици, по-специално оланзапин и клозапин, което е очевидно при приблизително 10 седмици лечение [Allison et al. 1999; Sussman, 2001; Komossa et al. 2010] и изглежда е свързано с дозата [Simon et al. 2009]. По-специално оланзапинът е свързан с клинично значимо повишаване на телесното тегло, вариращо от 0,9 kg/месец до 6-10 kg или повече след 1 година лечение [Nemeroff, 1997]. В проучването за клинични антипсихотични опити за ефективност на интервенцията (CATIE) 30% от пациентите, лекувани с оланзапин, са придобили> 7% от изходното си телесно тегло [Lieberman et al. 2005]. Следователно, за оптимален контрол на телесното тегло по време на лечението с оланзапин са необходими ефективни фармакологични и нефармакологични стратегии [Faulkner et al. 2007]. Съобщава се за няколко лекарства като амантадин, низатидин, ранитидин, фамотидин, топирамат, фенфлурамин, ребоксетин, флуоксетин, флувоксамин, сибутрамин, декстроамфетамин, d-фенфлурамин, орлистат, фенилпропаноламин, розиглитазон и ефективно предотвратяване и метформин индуцирано от антипсихотици наддаване на телесно тегло [Faulkner and Cohn, 2006; Baptista et al. 2008; Maayan et al. 2010].

Методи

В нашия систематичен преглед и мета-анализ, ние се придържахме към неотдавнашната актуализация на предпочитаните елементи за докладване за систематични прегледи и мета-анализи (PRISMA) насоки [Moher et al. 2009]. Потокът от изследвания е обобщен на Фигура 1 .

оланзапин

Диаграма на потока PRISMA 2009.

Източници на данни и стратегия за търсене

Проучванията бяха идентифицирани чрез онлайн търсене в PUBMED/MEDLINE и базата данни Cochrane (CENTRAL). Също така бяха търсени уебсайтове, записващи информация за изпитвания като ClinicalTrials.gov, Controlled-trials.com и Clinicalstudyresults.org за съответни проучвания. Проведени са търсения, използвайки комбинация от термини „атипични антипсихотици“, „оланзапин“, „наддаване на телесно тегло“, „затлъстяване“ и „амантадин“. Проверихме референтен списък на всички идентифицирани проучвания, включително съществуващи рецензии за съответните цитати. Търсенето беше ограничено до публикации на английски език.

Избор на проучване: критерии за включване

Един рецензент (SKP) първоначално оцени резюметата от търсенето на литература. За идентифициране на проучванията е използван следният критерий:

рандомизирани, двойно-слепи клинични проучвания, сравняващи амантадин с плацебо за индуцирано от оланзапин наддаване на тегло;

изходните мерки включват телесно тегло;

продължителност на проучването от поне 12 седмици.

Извличане на данни

Двама рецензенти (SKP и PSVNS) решават независимо дали отделни проучвания отговарят на критериите за включване. Използвахме стандартизиран формуляр и извадихме данни, които включваха характеристики на пациента и изследването, изходни мерки и резултати от проучването.

Оценка на методологичното качество на изследванията

Методологичното качество на включените опити в този преглед беше оценено по скалата на Jadad [Jadad et al. 1996]. Той включва три елемента:

Проучването описано ли е като рандомизирано?

Дали изследването е описано като двойно-сляпо?

Имаше ли описание на тегления и отпадане?

Точкуването се извършва по следния начин: една точка за положителен отговор и една точка се приспадат, ако процедурите за рандомизация или заслепяване/маскиране са неадекватни. Обмислено е отрязване на две точки по скалата на Jadad.

Количествен синтез на данни

Бяха предприети мета-анализи, за да се оценят общите ефекти на лечението, където се счита, че опитите са достатъчно сходни, за да се комбинират, използвайки версията RevMan 5. Това решение се основава на оценка на сходството на характеристиките на изпитването, както и на резултатите. За всеки резултат бяха предприети отделни мета-анализи (телесно тегло и честота на загуба на тегло> 7%). Ефектите от лечението се изразяват като претеглени средни разлики (WMD) за продължителни резултати с 95% доверителни интервали (CI). За категоричен резултат е получено съотношението на шансовете Mantel – Haenszel (с 95% CI). Хомогенността сред проучванията беше тествана с помощта на Q теста на Cochran и I 2 статистика, при която над 50% показва умерено количество хетерогенност [Higgins et al. 2003]. Ако се открие значителна статистическа хетерогенност (Cochran Q тест p 2 стойност> 50%), се изчисляват оценки на случайни ефекти. В противен случай за анализ се използва модел с фиксиран ефект.

Резултати

Включени проучвания

Комбинираните стратегии за търсене идентифицират шест статии за използването на амантадин при индуцирано от оланзапин наддаване на тегло след отстраняване на дублирания. Три проучвания [Floris et al. 2001; Милостив и др. 2002; Bahk и сътр. 2004] бяха изключени, тъй като бяха открити проучвания или поредици от случаи. Изследването на Eli Lilly беше изключено, тъй като не беше контролирано с плацебо [ClinicalTrials.gov Идентификатор:> NCT00401973]. И накрая, две проучвания [Deberdt et al. 2005; Graham et al. 2005] отговаря на критериите за включване на прегледа (общо 144 субекта) и са включени в крайния анализ. Характеристиките на включените проучвания са обобщени в таблица 1. В проучването на Deberdt и колеги 16-седмични стойности са включени в мета-анализа [Deberdt et al. 2005].

маса 1.

Характеристики на включените изследвания

StudyMethodsParticipantsInterventionOutcome
Deberdt et al. [2005] Разпределение: рандомизирано
Ослепяване: двойно
Продължителност: 16 седмици (+8 седмици)		Диагноза: шизофрения, шизоафективно, шизофрениформно и биполярно I разстройство
N = 125		1. Оланзапин 5–20 mg плюс амантадин 100–300 mg дневно. N = 60
2. Оланзапин 5–20 mg плюс плацебо. N = 65		Телесно тегло, ИТМ, BPRS, MADRS, липиден профил, лептини, инсулин, фруктозамин, пролактин
Graham et al. [2005] Разпределение: рандомизирано
Ослепяване: двойно
Продължителност: 12 седмици		Диагноза: шизофрения, шизоафективно и биполярно разстройство
N = 21		1. Оланзапин 5–30 плюс амантадин до 300 mg дневно. N = 12
2. Оланзапин 5–30 mg плюс плацебо. N = 9		Телесно тегло, ИТМ, PANSS, глюкоза, инсулин, пролактин, липиден профил

ИТМ, индекс на телесна маса; BPRS: Кратка психиатрична рейтингова скала; PANSS: Положителна и отрицателна скала на синдрома

Качество на проучването

И двете проучвания [Deberdt et al. 2005; Graham et al. 2005] са описани като рандомизирани и са двойно слепи. Процентът на отпадащите се споменава и в двете проучвания и варира от 11,2% до 14,2%. Прикриването на разпределението не е докладвано адекватно и в двете проучвания. Следователно, тъй като не е ясно как са били скрити рандомизационните последователности, вероятно е изследванията да са склонни към поне умерена степен на пристрастие [Juni et al. 2001].

Мета-анализ

Горски парцели за метаанализи за телесно тегло и честота на загуба на тегло> 7% са представени на фигури 2 и и 3. 3. За промяна на телесното тегло тестът за хетерогенност не е бил значителен (p = 0,20, I 2 = 40%); поради това е използван модел с фиксирани ефекти. Среднопретеглената разлика за промяна в телесното тегло е -1,85 (95% CI -3,31 до -0,39) kg с амантадин в сравнение с плацебо; общият ефект е статистически значим (p = 0,01).

Горски парцел, показващ промяна на телесното тегло (kg) на 12 седмици в рандомизирани контролирани проучвания, сравняващи амантадин и плацебо за индуцирано от оланзапин наддаване на тегло (N = 144).

Горски парцел, показващ честотата на загуба на тегло (> 7%) на 12 седмици в рандомизирани контролирани проучвания, сравняващи амантадин и плацебо за индуцирано от оланзапин наддаване на тегло (N = 144).

За, честота на загуба на телесно тегло> 7% (N = 144), тестът за хетерогенност не е бил значим (p = 0,45, I 2 = 0%) и е използван моделът с фиксирани ефекти. Съотношението на Mantel – Haenszel за загуба на тегло е 3,72 (95% CI 1,19–11,62), благоприятстващо амантадин в сравнение с плацебо, а общият ефект е значителен (p = 0,02).

Дискусия

Съществуващите данни показват, че смекчаващият ефект на теглото на амантадин при дози от 100-300 mg на ден е бил статистически значим в сравнение с плацебо при пациенти с повишено тегло, предизвикано от оланзапин, въпреки че резултатите са базирани на малка проба (N = 144). В тези проучвания амантадинът се понася добре с някои неблагоприятни ефекти, като безсъние и дискомфорт в горната част на корема са значително по-високи от плацебо. Няма данни за влошаване на симптомите след добавяне на амантадин. Независимо от това, тези данни може да не са достатъчни, за да препоръчат рутинна употреба на амантадин за лечение на индуцирано от оланзапин наддаване на тегло.

Интересно е да се отбележи, че шансовете за значителна загуба на тегло (> 7% от първоначалното телесно тегло) са по-високи при тези, получаващи амантадин (съотношение на шансовете [ИЛИ] 3,72, 95% ДИ 1,19–11,62) в сравнение с групата на плацебо. Изглежда, че подгрупа пациенти може да са се възползвали от лечението с амантадин. В скорошен post hoc анализ на проучвания, оценяващи редуциращи теглото агенти (низатидин, амантадин и сибутрамин) като допълнително лечение към терапията с оланзапин, беше установено, че тези лекарства не са от полза за всички пациенти, но могат да имат терапевтичен потенциал за някои пациенти [Stauffer et ал. 2009]. В бъдеще са необходими проспективни проучвания за идентифициране на тези подгрупи от пациенти, които ще се възползват от такива лечения.

Освен това е важно търсенето на генетични механизми, залегнали в основата на лекарствения отговор при индуцирана от антипсихотици метаболитна дисфункция. Предварителните резултати показват, че лептинът има тенденция да се увеличава след плацебо, докато има малко незначително намаление след метформин, въпреки подобното наддаване на тегло предполага благоприятен ефект на това антидиабетно средство при индуцирано от оланзапин наддаване на тегло [Baptista et al. 2007]. В друго проучване на Fernandez и колеги, специфичен генетичен полиморфизъм на лептиновия ген показва притъпен отговор на метформин при пациенти, лекувани с клозапин [Fernández et al. 2010]. Такива фармакогенетични проучвания ще идентифицират специфични подгрупи от пациенти, които ще се възползват от лечението с лекарства против затлъстяване по време на антипсихотично лечение.

Нашият преглед е ограничен от броя на проучванията, включени за мета-анализ. По-малко проучвания не ни позволиха да провеждаме тестове за пристрастия към публикациите. Също така в нашето проучване не е извършен анализ на чувствителността. Липсва хетерогенност при промяна на телесното тегло и честота на отслабване; следователно е използван модел с фиксирани ефекти. И в двете проучвания субектите са натрупали тегло след лечение с оланзапин; в проучването на Graham и колеги се изисква минимално наддаване на тегло от 5 lbs [Graham et al. 2005]; като има предвид, че в проучването на Derberdt и колеги субектите са спечелили 5% или повече от изходното си тегло [Derberdt et al. 2005]. Забелязано е, че обръщането на наддаването на тегло е по-малко ефективна стратегия от превенцията на напълняване, поради което лекарствата за борба с наддаването на тегло трябва да започват рано в хода на лечението [Hasnain et al. 2010]. И двете проучвания не разглеждат възможността за предотвратяване на наддаване на тегло с добавяне на амантадин заедно с започване на лечение с оланзапин. Следователно в бъдещи проучвания трябва да се направи оценка на предотвратяването на напълняване.

Предлагаме също така, че всички бъдещи проучвания трябва да спазват стандартите за измерване на резултатите и отчитането на данните, за да се подобри сравнимостта на резултатите от проучването. Също така, бинарни резултати (брой пациенти, загубили> 7% от първоначалното телесно тегло) трябва да се отчитат, тъй като те са по-лесни за интерпретация и са клинично значими. Подобни изходни мерки могат да разкрият значително различни резултати, както се наблюдава в нашия мета-анализ. Подробностите относно последователността на разпределение и прикриването на разпределението трябва да бъдат ясно описани във всички проучвания, за да се предотврати пристрастие.

Бележки под линия

Финансиране: Това изследване не е получило конкретна безвъзмездна помощ от която и да е агенция за финансиране в публичния, търговския или нестопанския сектор.

Изявление за конфликт на интереси: Авторите не декларират конфликт на интереси при подготовката на тази статия.

Информация за сътрудника

Самир Кумар Прахарадж, асистент, Катедра по психиатрия, Медицински колеж Кастурба, Манипал, Карнатака 576104, Индия.

Подила Сатя Венката Нарасимха Шарма, професор и ръководител, Катедра по психиатрия, Медицински колеж Кастурба, Манипал, Карнатака, Индия - 576104.