От катедрата по клетъчна биология, Харвардското медицинско училище, Масачузетс, Център за ракови заболявания в Обща болница, Чарлстаун, Бостън, Масачузетс.

съдова

Въведение

Вижте придружаващата статия на страница 455

Експерименти с мишки и нечовешки примати от няколко лаборатории показват, че антагонизмът на miR-33 чрез антисмислено инхибиране или нокаут води до повишаване на циркулиращия HDL-C, както и отток на холестерол от макрофаги и обратен транспорт на холестерол. 2–5,8,11 Това предполага, че miR-33-насочени антисенс олигонуклеотиди могат да служат като нова терапевтична стратегия за намаляване на атеросклерозата. В действителност, използвайки модела на атеросклероза на нокаут на LDL рецептор (LDLr -/-) (KO), Rayner et al 8 наскоро показа, че 4-седмичното лечение против miR-33 не само повишава HDL-C, но и предизвиква поразително ≈35 % регресия на установени, ускорени с диета, атеросклеротични лезии. В това краткосрочно проучване не са наблюдавани статистически значими ефекти върху други липидни параметри, включително циркулиращи триглицериди.

Въпреки че тези проучвания ясно демонстрират регресивен ефект на антагонизма на miR-33 върху установената атеросклероза, не е известно дали инхибирането на miR-33 може също да противодейства на прогресията на атеросклерозата. Нещо повече, не е проведено надлъжно проучване на антагонизъм, основан на miR-33 антисенс в модел на атеросклероза, а продължителността на потенциалните сърдечно-съдови ползи и дали вредните ефекти могат да се появят след продължително лечение е неизвестна.

В този брой на Артериосклероза, тромбоза и съдова биология, Marquart et al 12 са изследвали ефектите от продължителното (12 седмици) анти-miR-33 лечение при LDLr KO мишки, хранени от атерогенна диета от западен тип. Техните резултати показват, че лечението с miR-33 антисенс причинява повишена чернодробна експресия на ABCA1, както се очаква, както и на няколко допълнителни валидирани метаболитни цели (например CPT1α). Въпреки това, докато нивата на циркулиращ HDL-C бяха повишени по време на първоначалната 2-седмична фаза на хранене с чау-чау на лечение, авторите изненадващо установиха, че това зависещо от antimiR-33 увеличение не се поддържа след преминаване към диета с висок холестерол от западен тип за 12 седмици.

Изкушаващо е да се предположи, че тази липса на ефект на antimiR-33 върху нивата на HDL-C при животни, хранени с диета с високо съдържание на мазнини/холестерол, може да се дължи на хомеостатични механизми за обратна връзка, тъй като метаболитната хомеостаза се поддържа от силно регулирана и сложна обратна връзка и вериги за пренасочване (напр. инхибиране на обратната връзка на холестерола на веригата SREBP2). Може би трябва да се проучи режим на периодично лечение, за да се установи дали потенциалното въздействие на веригите с отрицателна обратна връзка, които могат да ограничат ефикасността на анти-miR-33, може да бъде намалено? Алтернативно, констатациите на Marquart et al 12 предполагат, че бъдещите проучвания трябва да изследват дали лечението с anti-miR-33 може да бъде най-ефективно, когато е съчетано с диетична модификация (например преминаване към диета с ниско съдържание на мазнини/холестерол, както в Rayner et al 8 ).

В допълнение към липсата на устойчив ефект върху нивата на HDL-C, проучването Marquart et al 12 също съобщава изненадващата констатация, че циркулиращите триглицериди са значително повишени в края на 12-седмичното лечение с анти-miR-33. Освен това телесното тегло на животните изглежда се увеличава, въпреки че тенденцията не е статистически значима. И накрая, и най-важното, също така няма значителна промяна в прогресията на атеросклерозата след 12-седмичното лечение с анти-miR-33 в този модел на атерогенна диета с високо съдържание на мазнини и висок холестерол. Въпреки че липсата на въздействие върху атеросклерозата чрез лечение с анти-miR-33 е в съответствие с липсата на ефект върху нивата на HDL-C, повишаването на триглицеридите е трудно обяснимо, особено като фактор на β-окисляване на мастната киселина и miR-33 целевата CPT1α е повишена в черния дроб на животни, третирани с анти-miR-33.

Като цяло тези открития пораждат опасения относно ефикасността и безопасността на лечението с анти-miR-33 като терапевтичен подход за лечение на атеросклероза и сърдечно-съдови заболявания. Ясно е, че са необходими допълнителни проучвания, за да се разбере на механистично ниво защо ефикасността на анти-miR-33 е ограничена при тези условия в модела LDLr KO и молекулярните основи на нежелани последици, като повишени триглицериди и телесно тегло.

Има обаче няколко предупреждения към тези изследвания. Първо, скорошно проучване на Horie et al 13 показа, че кръстосването на miR-33 KO мишки с ApoE нулеви животни не само води до повишен циркулиращ HDL-C, но и силно намалява атеросклерозата, която обикновено се наблюдава при Apo -/- мишки, хранени от диета от западен тип . Тези резултати са в съответствие с ролята на miR-33 в допринасянето за прогресията на атеросклерозата в този модел. За разлика от проучването Marquart et al 12, Horie et al 13 също не наблюдават статистически значимо увеличение на триглицеридите в двойните KO животни miR-33/ApoE на диета от западен тип. Заедно, това предполага, че различните модели на атеросклероза на мишки могат да имат различен отговор на антагонизма на miR-33 или че KO на miR-33 може да доведе до ефекти, различни от антисенс инхибиране.

В заключение, въпреки че миР-33-насочен антисенс олигонуклеотиди като нова терапевтична стратегия за атеросклероза предизвика значително вълнение в сърдечно-съдовата област, изследването на Marquart et al Артериосклероза, тромбоза и съдова биология предполага, че е необходимо повишено внимание и че е необходима много допълнителна работа, за да се установи дали антагонизмът на miR-33 наистина може да представлява ефективно и безопасно лечение на атеросклероза при хората.

Източници на финансиране

Тази работа е подкрепена от гранта на NIH R01 DK094184.