Това е първото проучване, изследващо половите разлики във връзка между индекса на телесна маса (ИТМ) и свързания със затлъстяването рак при голяма група пациенти с диабет тип 2 (T2D), които се лекуват в първична помощ.

телесна

Набор от 71 634 пациенти с T2D е свързан с Холандския регистър на рака, за да се получат данни за раковите инциденти и накрая 52 044 пациенти са включени в настоящото проучване.

Налични са данни за ИТМ за 91% от всички включени пациенти.

Може да се обсъди групирането на раковите заболявания, свързани със затлъстяването.

Средното време за проследяване е относително кратко за раковата епидемиология.

Въведение

Диабетът тип 2 (T2D) е свързан с повишен риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност.1 2 Освен това T2D е свързан и с по-висок риск от рак.3 4 Този повишен риск от рак изглежда е специфичен за дадено място; по-висок риск от рак на черния дроб, панкреаса, ендометриума, колоректалната, гърдата и пикочния мехур се съобщава при пациенти с T2D.3 Дали този повишен риск е пряко свързан с T2D, причинен от по-дълги периоди на хипергликемия и/или повишени нива на инсулин, или индиректно, поради често срещани рискови фактори като затлъстяването, не е ясно.3

Според Световния фонд за изследване на рака, наднорменото тегло или затлъстяването е свързано с повишена честота на рак на хранопровода, стомаха (кардия), колоректалния, черния дроб, жлъчния мехур, панкреаса и бъбреците при двата пола в общата популация. Освен това наднорменото тегло или затлъстяването е свързано с повишена честота на рак на гърдата на яйчниците, ендометриума и постменопаузата при жените и с напреднал рак на простатата при мъжете.

Не е ясно дали има връзка между индекса на телесна маса (ИТМ) и излишния риск от развитие на рак, свързан със затлъстяването при пациенти с T2D. Едно предишно проучване не установи връзка между ИТМ и свързаните със затлъстяването видове рак при T2D.6 Друго проучване изследва тази връзка с рак на дебелото черво и установява само значима връзка при пациенти, страдащи от затлъстяване за обща продължителност от 4 години или повече.

Още по-неясно е дали има полова разлика в връзката между ИТМ и рак, свързан със затлъстяването при пациенти с T2D. Голямо проспективно проучване от Швеция съобщава за връзка между наднорменото тегло и затлъстяването с всички видове рак и стомашно-чревния рак при мъжете. Въпреки това при жените е установена само връзка със затлъстяването и двете групи рак.8 Това може да означава, че прагът за ИТМ да действа като рисков фактор за рак, свързан със затлъстяването, е по-нисък при мъжете в сравнение с жените с T2D. Следователно целта на настоящото проучване беше да се изследва връзката между ИТМ и свързаните със затлъстяването ракови заболявания при мъже и жени с Т2D и специфично неспецифични и специфични за секса ракови заболявания, свързани със затлъстяването.

Материали и методи

Група за учене

Проучваната популация се състоеше от пациенти, които бяха включени в проучването на Zwolle за амбулаторен диабет Integrating Available Care (ZODIAC). Този проект стартира през 1998 г. и беше част от проучване по това време, което основно изследва ефектите от споделените грижи при пациенти с T2D, лекувани в първична помощ в района на Zwolle в Холандия.9 Тази инициатива за споделена грижа се превръща в стандартна грижа за Zwolle региона през 2002 г. и се разшири до други региони в Холандия през следващите години. В тези региони общопрактикуващите лекари предоставят ежегодно данни на Центъра за диабет за сравнителни и изследователски цели. Пациенти с само T2D, лекувани в първична помощ, са включени в проекта ZODIAC. Диагнозата на T2D се основава на указанията на холандския колеж по общопрактикуващи лекари (два пъти гладно ниво на глюкоза на гладно ≥7 mmol/L или веднъж ниво на глюкоза в плазмата на гладно ≥11,1 mmol/L, придружено от симптоми на хипергликемия). Пациентите с много кратка продължителност на живота или недостатъчни когнитивни възможности са изключени от участие. В началото през 1998 г. 53 ОПЛ са участвали в този проект и този брой се е увеличил до над 700 ОПЛ през 2012 г.

Събиране на данни

За настоящото проучване е изградена база данни, която се състои както от променливите на проекта ZODIAC, така и от променливите на NKR. Демографските и клинични данни, които бяха използвани в настоящото проучване, бяха събрани като част от проекта ZODIAC и включваха: пол, възраст, продължителност на диабета, HbA1c, серумен креатинин, ИТМ, статус на тютюнопушенето и използването на производни на метформин, сулфонилурея (SU) и инсулин. Информацията за тютюнопушенето беше събрана по време на контролния преглед на пациента от личния лекар или практикуващата медицинска сестра като част от проекта ZODIAC, при който пушенето беше документирано като да или не. Няма налични данни относно предишно пушене. Изходното ниво беше определено като първата година, в която пациент беше включен в проекта ZODIAC. Характеристиките на рака, предоставени и събрани от NKR, са произход от рак, дата на разпространение, тумор, възел, метастази (TNM), морфология и вид терапия.

Процедура на обучение

Връзката между ИТМ и рак, свързан със затлъстяването, е изследвана за три групи: обща група рак, свързан със затлъстяването, неспецифичен рак, свързан със затлъстяването и рак, свързан със затлъстяването. Неспецифичната ракова група се състои от стомашна кардия (Международна класификация на болестите (ICD) C16.0), колоректална (ICD C18, 19, 20), черен дроб (ICD C22), жлъчен мехур (ICD C23), панкреас (ICD C25) и рак на бъбреците (ICD C64) и аденокарцином на хранопровода (ICD C15.5 + морфологични кодове 8140 или 8560). При мъжете специфичната за пола ракова група се формира само от напреднал рак на простатата (ICD C61 + TNM 3 или 4 или Gleason score> 7) (наричан по-нататък рак на простатата). При жените специфичната за пола ракова група се състои от рак на яйчниците (ICD C56), ендометриума (ICD C54.1) и рака на гърдата в постменопауза (ICD C50) (наричан по-нататък рак на яйчниците, ендометриума и гърдата). Общата група ракови заболявания, свързани със затлъстяването, се състоеше от неспецифични ракови заболявания и рак на простатата при мъжете и от неспецифични ракови заболявания и рак на яйчниците, ендометриума и гърдата при жените. Постменопаузалният рак на гърдата в настоящото проучване е определен като рак на гърдата при жени на възраст ≥55 години.10 Всички включени случаи на рак са хистологично потвърдени от патолог.

Пациентите с ИТМ 2 бяха изключени във всички анализи, тъй като недиагностицираният рак може да доведе до по-ниско тегло (n = 130 (0,2%)). Освен това пациентите са изключени, ако са записали само изходни данни (само една проверка от техния доставчик на грижи) (n = 18,643 (26,0%)). За анализите на общата група ракови заболявания, свързани със затлъстяването, бяха изключени пациенти, диагностицирани с неспецифичен или специфичен за пола рак, свързан със затлъстяването, преди да влязат в проучването ZODIAC (n = 2061 (2,9%)). За несекс-специфичния анализ бяха изключени само пациенти с не-специфичен рак преди влизане в проучването ZODIAC (n = 817 (1,1%)). За секс-специфичния анализ на рака са изключени само пациенти със специфичен за пола рак, преди да влязат в проучването ZODIAC (n = 1278 (1,8%)) (фигура 1).

Блок-схема на включване. * За анализите на общата група ракови заболявания, свързани със затлъстяването, бяха изключени пациенти, диагностицирани с неспецифичен или специфичен за пола рак, свързан със затлъстяването, преди да влязат в проучването ZODIAC. За несекс-специфичния анализ бяха изключени само пациенти с неспецифичен рак, преди да влязат в проучването ZODIAC. За анализа на рака, специфичен за пола, бяха изключени само пациенти със специфичен за пола рак преди влизане в проучването ZODIAC. ИТМ, индекс на телесна маса; NKR, Холандският регистър за рака; ZODIAC, проект за амбулаторен диабет Zwolle Интегриране на наличните грижи.

Клинична крайна точка във всички анализи е първият рак, свързан със затлъстяването след изходното ниво. Пациентите не са подложени на цензура, ако по време на проследяването им е диагностициран рак, който не е свързан със затлъстяването. Краят на проследяването за пациенти, които не са диагностицирани с рак, се основава на последния преглед от личния лекар.

статистически анализи

Резултати

Обща група ракови заболявания, свързани със затлъстяването

Изходните резултати за мъжете и жените, които са включени в анализите за общия групов рак, свързани със затлъстяването, са описани в таблица 1. В тези анализи са включени 25 811 мъже и 24 989 жени. Средната възраст е 64,0 (SD 11,2) години при мъжете и 66,6 (12,1) години при жените. Средната продължителност на диабета е по-висока при жените. Понастоящем пушачите са повече мъже, отколкото жени, а мъжете имат по-нисък ИТМ от жените. По-висок процент от мъжете са използвали метформин, докато употребата на инсулин е по-честа при жените. 30,4% от пациентите не са използвали метформин, SU производни или инсулин. Тези пациенти са били на диетични интервенции или други лекарства за диабет. Средният период на проследяване при тези пациенти е бил 3,1 (1,7–5,0) години при мъжете и 3,1 (1,7–5,1) при жените. По време на проследяването 689 (2,7%) мъже и 914 жени (3,7%) са диагностицирани с рак, свързан със затлъстяването.

Изходни характеристики на мъжете и жените

Резултатите от връзката между ИТМ като непрекъсната променлива и общата група ракови заболявания, свързани със затлъстяването, са описани в таблица 2 за мъже и жени, отделно. И при мъжете, и при жените ИТМ е свързан с по-висок риск от рак, свързан със затлъстяването във възрастта и напълно коригирани анализи (при мъжете: HR 1,11 (95% CI 1,01 до 1,22) и HR 1,12 (95% CI 1,02 до 1,23), при жени: HR 1,14 (95% CI 1,07 до 1,21) и HR 1,15 (95% CI 1,08 до 1,22)). Анализът на ИТМ като категорична променлива показва, че при мъжете ИТМ от 30,0–35,0 kg/m 2 е свързан с по-висок риск от рак, свързан със затлъстяването в сравнение с референтната група. При жените ИТМ от 30,0–35,0 kg/m 2 и BMI ≥35,0 kg/m 2 са свързани с по-висок риск от рак, свързан със затлъстяването в сравнение с референтната група (таблица 3).

Регресионни анализи за всички видове рак, свързани със затлъстяването при мъжете и жените *

Регресионни анализи с категории на индекса на телесна маса (ИТМ) за всички групи рак, свързани със затлъстяването при мъже и жени

Неспецифични ракови заболявания, свързани със затлъстяването

В анализите за неспецифични видове рак, свързани със затлъстяването, бяха включени 25 945 мъже и 26 099 жени. Изходните резултати при тези пациенти не се различават значително от изходните резултати, описани в таблица 1 (данните не са показани). Средният период на проследяване е бил 3,1 (1,7–5,0) години при мъжете и 3,1 (1,7–5,1) при жените. По време на проследяването 533 (2,1%) мъже и 385 (1,5%) жени са диагностицирани с неспецифичен рак, свързан със затлъстяването.

При мъжете ИТМ е свързан с по-висок риск от неспецифичен рак, свързан със затлъстяването във възрастта и напълно коригирани анализи (HR 1,17 (95% CI 1,05 до 1,30) и HR 1,18 (95% CI 1,06 до 1,31)) (таблица 4). В категоричните анализи ИТМ от 30,0–35,0 kg/m 2 и BMI ≥35,0 kg/m 2 също са свързани с по-висок риск от рак, свързан със затлъстяването, неспецифичен за пола при мъжете (таблица 3). При жените не са открити значими връзки между ИТМ като непрекъсната или категорична променлива и неспецифични ракови заболявания, свързани със затлъстяването.

Регресионни анализи за неспецифични ракови заболявания, свързани със затлъстяването при мъже и жени *

Ракови заболявания, свързани със секс-затлъстяването

В анализите за специфични за пола видове рак, свързани със затлъстяването, са включени 26 226 мъже и 25 357 жени. Изходните резултати при тези пациенти не се различават значително от изходните резултати, описани в таблица 1 (данните не са показани). Средният период на проследяване при тези пациенти е бил 3,1 (1,7–5,0) години при мъжете и 3,1 (1,7–5,1) при жените. По време на проследяването 170 (0,7%) мъже и 575 (2,3%) жени са диагностицирани със специфичен за пола рак, свързан със затлъстяването.

При мъжете не са открити значими връзки между ИТМ като непрекъсната или категорична променлива и рак на простатата (таблици 2 и 5). При жените ИТМ е свързан с по-висок риск от рак на яйчниците, ендометриума и гърдата във възрастта и напълно коригирани анализи (HR 1,22 (95% CI 1,13 до 1,31) и HR 1,22 (95% CI 1,14 до 1,32)). В категоричните анализи ИТМ от 25,0–30,0 kg/m 2, ИТМ от 30,0–35,0 kg/m 2 и BMI ≥ 35,0 kg/m 2 са свързани с по-висок риск от рак на яйчниците, ендометриума и гърдата при жените (таблица 2).

Регресионни анализи за специфични за пола ракови заболявания, свързани със затлъстяването при мъже и жени *

Дискусия

Резултатите от настоящото проучване показват, че ИТМ е свързан с общата група рак, свързан със затлъстяването, както при мъжете, така и при жените с T2D. Установени са важни разлики между мъжете и жените; ИТМ е свързан с неспецифични видове рак, свързани със затлъстяването при мъжете, но не и при жените. Резултатите относно специфичните за пола видове рак показват, че ИТМ е свързан с рак на гърдата на яйчниците, ендометриума и постменопаузата при жените. Не е установена връзка между ИТМ и напреднал рак на простатата при мъжете.

Това е първото проучване, което описва връзката между ИТМ и общата група ракови заболявания, свързани със затлъстяването, в голяма кохорта мъже и жени с T2D. Проучване от Япония не може да намери връзка между ИТМ и всички видове рак, свързани със затлъстяването.6 Това обаче е проучване, което включва 2334 пациенти, от които само 35 пациенти развиват рак по време на проследяването.

В настоящото проучване затлъстелите жени са имали 51% по-висок риск от рак на гърдата на яйчниците, ендометриума и постменопаузата в сравнение с слабите жени с T2D по време на проследяването. Само едно предишно проучване описва връзка между ИТМ и специфични за пола видове рак при жени с T2D. Miao Jonasson и съавт. Описват 39% по-висок риск от рак на гърдата в постменопауза в сравнение с слаби жени.8 Свързването на ИТМ с тези видове рак може да се дължи на увеличаване на производството на естроген в мастната тъкан при жени с наднормено тегло и затлъстяване с T2D. Установено е, че ИТМ и самият T2D са свързани с по-висок риск от рак на ендометриума и гърдата.3 Взети заедно, това показва, че особено затлъстелите жени с T2D са изложени на риск от развитие на рак на ендометриума и рак на гърдата в постменопауза. От друга страна, някои изследователи поставят под въпрос връзката между самия T2D и рака на гърдата. Те предполагат, че по-високият риск от рак на гърдата в постменопауза при жени с T2D може да бъде напълно обяснен с остатъчно объркване от наднорменото тегло, а не с проблем с метаболитните нарушения, свързани с контрола на глюкозата.

В съответствие с резултатите от настоящото проучване, Miao Jonasson et al не могат да намерят връзка между ИТМ и рак на простатата при мъже с T2D.8 Те обаче включват всички видове рак на простатата, докато само напредналият рак на простатата е описан от World Cancer Research Фонд, който да бъде свързан с ИТМ в общата популация.5 Въпреки това, Международната агенция за изследване на рака Работна група наскоро описа, че доказателствата за превантивен ефект от липсата на излишни телесни мазнини за фатален рак на простатата са ограничени. добавя към литературата, че няма връзка между ИТМ и напреднал рак на простатата, поне не при мъжете с T2D. Следователно напредналият рак на простатата трябва да бъде преразгледан като свързан със затлъстяването.

Силните страни на настоящото проучване са бъдещият дизайн и използването на голяма група пациенти с T2D, за които са налични данни за ИТМ. Трябва да се споменат и някои ограничения на настоящото проучване. Първо, изследваната популация се състои само от пациенти с T2D, които се лекуват в първична помощ. Пациентите във вторичната помощ често имат по-лоши прояви на T2D и следователно може да имат по-висок риск от рак. Въпреки че това ограничение предполага, че универсалността на нашите резултати е ограничена до първичната медицинска помощ, тя все още е представителна за голяма част от популацията на T2D поради факта, че по-голямата част (> 85%) от пациентите с T2D се лекуват в първична помощ в Холандия.15

Второ, клиничните данни и данните за употребата на лекарства от кохортата на ZODIAC се събират ежегодно от медицински сестри и общопрактикуващи лекари. Следователно надеждността на данните зависи от тяхната точност. Трето, данните за ИТМ липсват при 9% от пациентите. Стойностите на ИТМ за тези пациенти са оценени с помощта на множество импутации. Четвърто, може да се обсъди групирането на раковите заболявания, свързани със затлъстяването. Всички различни видове рак са взети заедно, тъй като броят на общите събития ще бъде твърде малък, когато се изследва всеки от свързаните със затлъстяването видове рак, поотделно. Независимо от това отделните анализи биха били по-добри. И накрая, периодът на проследяване беше сравнително кратък за раковата епидемиология и следователно броят на събитията е сравнително малък.

Заключения

При мъжете с T2D ИТМ е свързан с общата група ракови заболявания, свързани със затлъстяването, и с неспецифични ракови заболявания, свързани със затлъстяването. ИТМ обаче не е свързан с напреднал рак на простатата. Настоящото проучване предоставя допълнителен аргумент за поставянето под въпрос на напреднал рак на простатата, свързан със затлъстяването, поне при мъже с T2D. При жените ИТМ се свързва с общата група рак, свързан със затлъстяването, и с рак на гърдата на яйчниците, ендометриума и постменопаузата. ИТМ не е свързан с неспецифични ракови заболявания, свързани със затлъстяването при жени с T2D.

Благодарности

Авторите благодарят на екипите за регистрация на Всеобхватния център за рак Холандия за събирането на данни за Холандския регистър за рака и за възможността да свържат регистъра с кохортата ZODIAC.