Мала Дхармалингам

Катедра по ендокринология, Медицински колеж Ramaiah, Бенгалуру, Карнатака, Индия

П. Ганави Ямасандхи

Катедра по ендокринология, Медицински колеж Ramaiah, Бенгалуру, Карнатака, Индия

Резюме

Захарният диабет тип 2 (T2DM) и неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) обикновено съществуват заедно. Счита се за проява на метаболитния синдром. Презентациите на NAFLD варират от проста стеатоза (NAFL), неалкохолен стеатохепатит (NASH) и цироза. NAFLD има разпространение от 70% сред пациентите с T2DM. Наднорменото тегло/затлъстяването и инсулиновата резистентност (IR) са силно свързани с NAFLD. Неинвазивната оценка и стадирането на заболяването се основават на клинични параметри като възраст, пол, чернодробен функционален тест, брой тромбоцити, липиден профил, ИТМ и образни методи, като USG, преходна еластография (TE) и масова спектроскопия с магнитен резонанс. Такива системи за клинично оценяване и TE са полезни при ранното откриване на NAFLD и прогнозиране на фиброза. Принципът на лечение на NAFLD с T2DM включва индиректен ефект чрез подобряване на IR и гликемия и по този начин се използва и за лечение на T2DM.

ВЪВЕДЕНИЕ

Често съжителстват неалкохолни мастни чернодробни заболявания (NAFLD) и диабет тип 2 (T2DM). [1] Разпространението на NAFLD е 59,67% при пациенти с T2DM. [1] Това води до неблагоприятни резултати като по-високи нива на смъртност поради цироза. [1] NAFLD включва спектър от патологични състояния, които варират от проста стеатоза (NAFL), неалкохолен стеатохепатит (NASH), цироза и хепатоцелуларен карцином. [2]

D ОПРЕДЕЛЯНЕ НА N ОНАЛКОХОЛОВА БЪЛГАРСКА Л ИСКА Л ИВЕР

NAFLD се определя като чернодробна стеатоза, диагностицирана или чрез хистология/образна диагностика с макровезикуларна стеатоза в> 5% от хепатоцитите според хистологичен анализ или чрез маслена фракция на протонната плътност или> 5,6%, оценена чрез протонно-магнитно-резонансна спектроскопия (MRS) или количествена мазнина/вода селективно ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) без вторична причина за стеатоза. [3] Вторичните причини за стеатоза са включени в таблица 1. [4]

маса 1

Вторични причини за безалкохолна мастна чернодробна болест

безалкохолна

Р РЕВАЛЕНЦИЯ

NAFLD е нарастващ проблем на общественото здраве, достигащ епидемични размери и се счита за най-честата причина за хронично чернодробно заболяване. [5] Разпространението на NAFL е 31% по MRS [6] и 12,2% по хистология, от които 5% са имали NASH. Разпространението на NAFLD е 59,67% при T2DM [5], докато доказаният с биопсия NASH при асимптоматични пациенти с T2DM с нормални чернодробни функционални тестове (LFT) е 20%. [7] Това предполага, че серумните чернодробни ензими са по-малко показателни за тежестта на интрахепаталното натрупване на мазнини и че използваните в момента „нормални“ референтни стойности за серумните чернодробни ензими се нуждаят от ревизия. [8] Armstrong et al. изчислява разпространението на напреднала фиброза при асимптоматичен T2DM на около 5% -7%. [8]

Р ИСК Ф АКТОРИ ЗА Н ОНАЛКОХОЛНИ Ф АТТИ Л ИВЕР D ИЗИСА

Захарен диабет тип 2

Висококалорична диета, излишни наситени мазнини, рафинирани въглехидрати, подсладени захарни напитки, висок прием на фруктоза3

Обструктивна сънна апнея. [3]

Тъй като NAFLD е тясно свързан с метаболитния синдром, той се разглежда като чернодробна проява на синдрома. [1] Оценката на риска за NAFLD се препоръчва при всички пациенти с който и да е компонент на метаболитния синдром, тъй като всички компоненти на метаболитния синдром корелират със степента на съдържание на мастна тъкан в черния дроб, както и обратно. [3]

Естествена история на безалкохолна мастна чернодробна болест

NAFLD е бавно прогресиращо заболяване; обаче при 20% тя бързо напредва. [1] Прогресията в NAFL до фиброза Етап 1 е на всеки 14 години и на всеки 7 години при NASH, което допълнително се увеличава при наличие на артериална хипертония. [11] Цироза и чернодробна недостатъчност се срещат при 11% –20% при пациенти с NASH [11] в продължение на 10-15 години.

Има 2,2-кратно увеличение на общата смъртност при NAFLD, като най-честата причина за смърт е сърдечно-съдовите заболявания. Пациентите с NASH (но не NAFL) имат повишена смъртност, свързана с черния дроб, с декомпенсирана чернодробна недостатъчност и HCC, съответстващи на 2%. [11] Степента на смъртност при пациенти с Т2DM поради цироза е повече от два пъти по-голяма от общата популация и пациентите както с NAFLD, така и с T2DM. Освен това те са склонни да имат лоша прогноза с по-високи нива на цироза и смъртност. [12]

Патологичното ектопично натрупване на мазнини заедно с нискостепенно хронично възпалително състояние в черния дроб, орган, който не е в състояние да натрупва мазнини, е проява на NAFLD. [1] Рискът от T2DM се увеличава 5 пъти при тези пациенти в резултат на IR в чернодробната, мускулната и мастната тъкан. [13] Рискът от развитие на T2DM може да бъде променен с подобряване на NAFLD. [14] Към днешна дата няма модели за прогнозиране за развитието на T2DM при лица с NAFLD и следователно прагматичен подход би бил ежегодно наблюдение. [5]

Рискът от развитие на NAFLD на индивида се променя или увеличава от наличието на T2DM. [15] Един от вероятните предшественици на NAFLD и по-нататъшното му развитие може да бъде преддиабет. [16]

Н ОНАЛКОХОЛИЧНИ БЪЛГАРСКИ БЪЛГАРСКИ ИЛИ И Д ИАБЕТИ

Асоциацията

Сърдечно-съдовите събития при NAFLD се увеличават с 1,87 пъти в присъствието на T2DM. NAFLD се свързва с повишена дебелина на каротидната интима медия, повишен калциев скор на коронарните артерии, ранна диастолна дисфункция на лявата камера, намалена миокардна перфузия и намален метаболизъм на високоенергиен фосфат на миокарда при пациенти с T2DM. [17]

Известно е също, че NAFLD увеличава микроваскуларните усложнения на диабета като хронично бъбречно заболяване и ретинопатия. [18] Тези патологични промени се дължат на освобождаването на провъзпалителни, прокоагулантни и прооксидантни медиатори, които водят до чернодробна/системна IR, атерогенна дислипидемия и освобождаване на фетуин-А, фибробластен растежен фактор-21 и ретинол-свързващ протеин -4 от черния дроб. [19] В черния дроб и скелетните мускули фетуин-А се свързва и инхибира инсулиновия рецептор тирозин киназа, като по този начин инхибира трансдукцията на инсулинов сигнал, което води до системна и чернодробна IR. [19]

Патофизиология

Основният патогенен механизъм на NAFLD е IR в черния дроб и екстрахепаталните тъкани, като мастната тъкан и скелетните мускули, които действат синергично, което води до системно възпаление, което причинява освобождаването на проатерогенни и нефротоксични фактори. [24] Налице е повишен поток от свободни мастни киселини (FFA) към ектопичните тъкани поради повишена скорост на липолиза в дисфункционалната мастна тъкан, което кара мускулите и черния дроб да развият IR и апоптоза. [25] По този начин „липотоксичното състояние“ в NASH води до некроинфламация на хепатоцитите. [25]

D ИАГНОЗА И М АНГАМЕНТ

Диагноза

За диагностицирането на NAFLD не трябва да има анамнеза за предишна или продължаваща значителна консумация на алкохол, да няма излагане на стеатогенни лекарства или други причини за чернодробни заболявания, като вирусен хепатит. [2]

За точна диагноза NAFLD, чернодробната биопсия е изборът на изследване [2]

Показанията за чернодробна биопсия при NAFLD включват: [1]

Пациенти с NAFLD с повишен риск да имат стеатохепатит и напреднала фиброза

Метаболитният синдром и резултатът от NAFLD фиброза: пациенти с риск от стеатохепатит и напреднала фиброза

Предполагаема NAFLD, при която не могат да бъдат изключени конкурентни етиологии за чернодробна стеатоза и съпътстващи хронични чернодробни заболявания.

Въз основа на чернодробна биопсия, стадирането на стеатоза и фиброза може да бъде направено чрез различни резултати, като оценка на активността на NAFLD (NAS), стеатоза, активност и оценка на фиброза. [3]

Неинвазивният образен тест за стеатоза е ултразвук (USG) (за предпочитане за диагностика от първа линия, която показва повишена ехогенност)/ЯМР: мастна фракция на протонната плътност и MRS на протона или количествен MRI/селективен мазнини/вода/ЯМР/фиброскан/КТ. [3] USG има чувствителност от 84,8%, специфичност от 93,6%, PPV от 77% и NPV от 67%. [3] Преходната еластография (TE) може да открие стеатоза> 10% за разлика от ЯМР, която може да открие стеатоза до 35 kg/m 2. Освен това, той може да провери за HCC в същата сесия. Съществуват различни оценки на стеатоза, които предсказват наличието, а не тежестта на стеатозата, като индекс на чернодробна мастна тъкан, тест Steato и оценка на чернодробните мазнини NAFLD. [3]

Техниките за образно изследване обаче не са в състояние да разграничат простата доброкачествена стеатоза, NASH и степента на фиброза и те просто описват наличието на „мастен черен дроб. [1]“

Когато инструментите за изображения не са налични или осъществими (напр. Големи епидемиологични проучвания), серумните биомаркери и резултати също могат да се считат за алтернатива за диагностика на стеатоза с 2 до 4-кратно повишаване на серумните нива на ALT и AST. [2] Въпреки това може да бъде нормално при 78% от пациентите. [3] Обикновено съотношението AST/ALT е ANAGEMENT

Има ограничение за използването на терапевтични възможности за модифициране на заболяването при NAFLD. [2]

Интервенциите за управление имат индиректен ефект чрез подобряване на IR и гликемия и по този начин се използват и за лечение на T2DM. [1] Фармакотерапията трябва да бъде запазена за тези с най-висок риск от прогресия на заболяването при NAFLD. [1] Окончателните клинични изпитвания са ограничени. [1] Някои от лекарствата като урсодезоксихолеви киселини не се препоръчват за лечение на NASH/NAFLD. [26] В тази дискусия са включени само възможностите за лечение, полезни при NAFLD и T2DM:

Модификация на начина на живот

Препоръчва се 500-1000 kcal енергиен дефицит, за да се предизвика загуба на тегло от 500-1000 g на седмица. Средиземноморската диета с високо протеинов прием намалява чернодробните мазнини при H1-MRS, в сравнение с диета с ниско съдържание на мазнини и високо въглехидрати. [5] По този начин, загуба на тегло ≥7% за 12 месеца причинява регресия на NASH при 25% и регресия на стеатозата при 40%. Бързата загуба на тегло обаче може да влоши LFT при NAFLD. Трябва да се избягват напитки и храни, съдържащи фруктоза, и наситени мастни киселини. [5] Също така се посочва, че приемът на алкохол трябва да бъде под прага на риска (т.е. TATINS

Проучването GREACE показа безопасността на статините при NAFLD/NASH. [27] При дислипидемия статините и други липидопонижаващи агенти се считат за безопасни при NAFLD и NASH с подобрение в хистологията. [27] Въпреки че употребата на статини е оправдана при цироза на NASH, тя трябва да се избягва при декомпенсирана цироза. [26]

NAFLD се счита за един от рисковите фактори за ССЗ. [1] При T2DM сърдечно-съдовият риск обикновено се подценява. [1] Алгоритмите, използвани за традиционно изчисляване на риска от ССЗ, обикновено подценяват сърдечно-съдовия риск при T2DM и NAFLD. [1] Тъй като няма налични доказателства за противното, е необходим статин, ако прогнозният 10-годишен сърдечно-съдов риск е> 15%. В допълнение към ползите, които статините имат върху липидите, има подобрение в чувствителността към инсулин, намаляване на производството на напреднали гликационни крайни продукти (AGEs) и противовъзпалителни ефекти, които могат да намалят стеатозата и възпалението, свързани с NASH. [28] Въпреки това, статините не трябва да се използват само в NASH без асоцииране на дислипидемия, докато не се докажат хистологични подобрения, тъй като клиничните изпитвания на статини като лечение за NASH са ограничени и са показали противоречиви резултати. [4]

O MEGA -3 P OLYUNSATURAT F ATTY A CID

Хипертриглицеридемията, която често съществува едновременно при NAFLD и T2DM, може да бъде лекувана с високи дози омега-3 полиненаситени мастни киселини (PUFA). [5] Механизмът им на действие включва активиране на FGF21, който от своя страна активира активиран от пероксизома пролифератор рецептор алфа (PPAR alfa) α, което води до активиране на няколко гена, участващи в окисляването на мастните киселини. [29] Въпреки това, PUFAs не може да се счита, че имат специфична роля в лечението на NAFLD/NASH [4], освен ако не съществува съпътстваща хипертриглицеридемия. [26]

V ИТАМИН Е

Оксидативният стрес се проявява както при NAFLD, така и при T2DM. [1] Според проучването PIVENS, 800 IU/ден витамин Е в продължение на 96 седмици подобряват чернодробните ензими, стеатозата, възпалението и балонирането (с изключение на фиброзата) и индуцират разделителната способност на NASH при 42% от пациентите. [30] Следователно, тя се счита за първа линия фармакотерапия в доза от 800 IU/ден за възрастни без диабет с доказана биопсия NASH. [3] Независимо от това, не се препоръчва при T2DM с NASH, NAFLD без чернодробна биопсия, NASH цироза или криптогенна цироза, освен ако не станат налични допълнителни данни, подкрепящи неговата ефективност. [4]

P ENTOXIFYLLINE

Пентоксифилинът, неселективен инхибитор на фосфодиестеразата, има роля за намаляване на възпалителните пътища като TNF-α. [31] Смесени резултати за плазмените аминотрансферази и чернодробната стеатоза при образна диагностика са установени с някои проучвания, показващи подобрение, докато някои не показват подобрение. [32]

Аз НСУЛИН

Въпреки че IR с хиперинсулинемия е вредно за черния дроб, екзогенният инсулин при пациенти с T2DM може да бъде полезен. [33] Тъй като NAFLD е тясно свързана с IR, има повишена нужда от инсулин, който има потенциал за наддаване на тегло. [34] Пациентите с T2DM, неадекватно контролирани с перорални антидиабетни лекарства, когато се поставят на 12-седмична терапия с инсулин гларжин, имат намаление на чернодробната мастна тъкан при MRS с 12,6% на 9,9% с подобрение на HbA1c от 7,9% на 7,2%. [33] Докато инсулинът усилва липогенезата с намаляване на окисляването на липидите in vitro, [35] проучвания при хора показват парадоксално подобрение на чернодробните мазнини, което може да се отдаде на повишена секреция на TAG, подобрена чувствителност към чернодробния инсулин и намалена глюконеогенеза. [36,37] По този начин, в T2DM и през всички етапи на NAFLD, инсулинът е ефективен за оптимизиране на гликемичния контрол. [36] Инсулинът има профибротичен ефект, причинявайки пролиферация на чернодробни звездни клетки и натрупване на колаген от тип 1. [38] Ryysy и сътр. заключи, че съдържанието на интрахепатален триглицерид е свързано с висока дневна доза инсулин и свързано с IR. [39]

М ЕТФОРМИН

Метформин е терапевтичен агент от първа линия при лечението на T2DM. [2] Метформин намалява телесните мазнини с подобряване на чернодробната чувствителност към инсулин. [40] Засилва се окисляването на мастни киселини и de novo липогенезата се редуцира вторично спрямо активирането на протеин киназа без значително хистологично подобрение на чернодробната стеатоза или възпаление. [41] При NAFLD без диабет няма лиценз за употребата на метформин. [2] Беше заявено, че има подобрена преживяемост при цироза и HCC, въпреки че окончателно подобрение на стеатозата или хистологичните характеристики на NASH не е установено. [42]

S ULFONYLUREA

Ролята на сулфонилуреята при NAFLD с диабет [2] все още не е установена чрез проспективни проучвания. Напротив, ретроспективните данни показват, че T2DM с NAFLD, лекуван със сулфонилурейни продукти, има по-висок риск от фиброза поради профибротичния ефект на инсулина. [43]

Т HIAZOLIDINEDIONES

D ИПЕПТИДИЛ П ЕПТИДАЗА IV I НИБИТОРИ

Пациентите с NASH имат по-висока серумна дипептидил пептидаза IV (DDP-IV) в сравнение с контролите с чернодробно оцветяване за DDP-IV, корелиращи с хистопатологичната степен. [48] В животински модели на диета, индуцирано затлъстяване, инхибиторите на DDP-IV водят до активиране на 5'-аденозин монофосфат-активирана протеин киназа (AMPK) с понижаване на регулирането на гените, участващи в липогенезата, като по този начин затихват липогенезата. [49] При животински модели на чернодробно увреждане, подобряването на чернодробното възпаление поради подобряване на инсулиновата чувствителност и чернодробната стеатоза предотвратява прогресирането до фиброза. [48] Инхибирането на DDP-IV води до подобрен гликемичен контрол с намалени AST и ALT в малко, нерандомизирано проучване на лица с ултрасонографска стеатоза. [50] Лечението с инхибитори на DDP-IV в продължение на 6 месеца води до намален чернодробен триглицерид, измерен чрез MRS в проспективно сляпо рандомизирано контролирано проучване. [50] Понастоящем все още липсват доказателства за дискриминация на употребата на различни DDP-IV инхибитори за пациенти със съжителствена NAFLD с диабет [2]. Трябва да се използва предпазливо при пациенти с тежко чернодробно увреждане. [49]

G LUCAGON -L IKE P EPTIDE -1 A НАЛОГИ

Аналозите на подобен на глюкагон пептид-1 (GLP-1) могат да доведат до подобрена чернодробна стеатоза и стеатохепатит чрез загуба на тегло и чрез експресия на GLP-1 рецептор, както се вижда при проучвания върху животни. [49] GLP-1 агонистите имат пряко действие за инхибиране на липогенезата в хепатоцитите, което води до подобряване на действието на инсулина в хепатоцитите и мастната тъкан, тъй като патологията при NAFLD включва DNL. [50]

Инкубацията на хепатоцити с NASH с екзенатид води до повишена експресия на пероксизома PPARδ, причинявайки намалено фосфорилиране на c-Jun N-терминална киназа. [49] Това причинява повишена сенсибилизация на инсулина. [49] В допълнение, имаше повишена активност на протеин киназа А, фосфорилиране на Akt и AMPK, което доведе до повишаване на активността на PPAR алфа в зависимост от протеин киназата. [46] Установено е, че лираглутидът е полезен за хора с NASH и с диабет. [51] В плацебо-контролирано проучване, 39% от пациентите, които са получавали лираглутид, са имали разделителна способност на NASH в сравнение с само 9% в групата на плацебо на 52 седмици. [51] Въпреки това е преждевременно да се разглеждат аналози на GLP1 за специално лечение на NAFLD/NASH.

S ОДИУМ G ЛУКОЗА C ОТРАНСПОРТЕР 2 I НИБИТОРИ

При животински модели на NAFLD с инхибитори на натриев глюкоза котранспортер 2 се наблюдава защитен ефект върху стеатозата, възпалението и фиброзата. [52] Гликозурията, причинявайки отрицателен енергиен баланс и превключване на субстрата към липиди като източник на енергиен разход, може да доведе до отслабване на прогресията на стеатоза-фиброза. [2] Няма налични проучвания при хора за инхибитори на SLGT2 и NAFLD. [2]

Б АРИАТРИЧЕСКИ УРГЕРИ

Показанието за бариатрична хирургия е нециротичен NASH, който не реагира на промени в начина на живот и фармакотерапия. [53] Изчистването на NASH се наблюдава при 85% от пациентите, а възпалението и фиброзата съответно при 37% и 20%. [53] Това се дължи на загуба на тегло. Разпространението на метаболитния синдром намалява от 70% на 14%, [54] т.е. има разделителна способност на хипертония, дисгликемия и дислипидемия съответно при 85%, 93,8% и 95,6% от пациентите. Порталната хипертония трябва да бъде изключена преди да се направи операция. [54]

Механизмите, чрез които бариатричната хирургия подобрява NAFLD, са както следва: [53]

Намаляване на грелина и увеличаване на GLP-1, панкреатичен полипептид y (PPY) и оксинтомодулин, като по този начин повишава чувствителността към инсулин и намалява апетита

Намаляване на възпалението чрез намаляване на IL1, IL8, CRP и TNFα

Подобряване на нивото на адипонектин и намаляване на експресията на чернодробни фактори, участващи в прогресията на фиброзата и възпалението

Насърчаване на загуба на тегло.

Указания за проследяване при пациенти с НАЖБП [4] са показани в Таблица 2 .

Таблица 2

Последващи насоки за безалкохолна мастна чернодробна болест