Субекти

„Комбинаторното насочване на термогенни и анорексични пътища безопасно и синергично обръща затлъстяването, предизвикано от диета“

Затлъстяването се причинява от дисбаланс между енергийния прием и енергийните разходи. Въпреки че повечето съвременни терапии за затлъстяване имат за цел да намалят калоричността, увеличаването на клетъчните енергийни разходи представлява привлекателен алтернативен подход. Опитите за фармакологично увеличаване на енергийните разходи обаче са възпрепятствани от противорегулаторната индукция на орексигенните вериги за хранене и вредните странични ефекти като прекомерното производство на топлина. Писане в Nature Communications, Tschöp и колеги сега съобщават, че комбинаторното насочване на термогенни и анорексични пътища безопасно и синергично обръща затлъстяването, предизвикано от диетата, и свързаните с това усложнения при мишки.

излагане

Известно е, че излагането на студ увеличава енергийните разходи чрез насърчаване на термогенезата на кафява мастна тъкан (НДНТ). Следователно Tschöp и колегите се фокусираха първо върху канала на преходния рецепторен потенциал (TRP), TRPM8, който е регулатор на студената сензорна каскада, която води до индуциране на BAT термогенеза за защита на телесната температура в отговор на студа в околната среда. При индуцирани от диетата затлъстели мишки (DIO) подкожно приложение на аминокиселин TRPM8 агонист с малка молекула в продължение на 14 дни понижава телесното тегло и мастната маса чрез увеличаване на енергийните разходи, ефекти, които не се наблюдават при мишки с дефицит на TRPM8.

Като се има предвид добре описаният ефект на тютюнопушенето за потискане на глада, авторите по-нататък предположиха, че насочването към никотиновия ацетилхолинов рецептор (nAChR) подтип α3β4 може да противодейства на всяка компенсаторна индукция на хранене след TRPM8 агонизъм. В допълнение, активирането на nAChR също действа централно за понижаване на телесната температура.

Подкожното приложение на nAChR α3β4 агонист диметилфенилпиперазиний (DMPP) самостоятелно в продължение на 14 дни в зависимост от дозата понижава телесното тегло при DIO мишки чрез потискане на приема на храна и значително подобрена диета-индуцирана глюкозна непоносимост. Тези ефекти не са наблюдавани при мишки с дефицит на nAChR α3β4.

Важно е, че острото или хронично лечение на DIO мишки с комбинацията от ицилин и DMPP като единична формулировка, синергично понижено телесно тегло, ефект, който съвпада с увеличен разход на енергия и значително намаляване на приема на храна.

В допълнение, комбинираната терапия коригира индуцирана от диетата непоносимост към глюкоза при мишки след 1 седмица лечение и повишена инсулинова чувствителност. Освен това, докато DMPP и монотерапиите с ицилин подобряват индуцираната от диета неалкохолна мастна чернодробна болест и неалкохолен стеатохепатит, ефектът от лечението е по-добър. По-специално, полезните метаболитни ефекти на DMPP и ицилин не зависят от температурата на околната среда.

В механично отношение комбинацията от ицилин и DMPP повишава невроналната активност в паравентрикуларното ядро ​​при мишки. По-нататъшно разследване, включващо мишки с дефицит на меланокортин 4, показа, че пътят на меланокортин е необходим за понижаването на теглото и понижаването на глюкозата при ползата от лечението. Допълнителни проучвания, използващи нокаут модели на мишки, показват, че термогенните пътища, използващи активирана на симпатиковата нервна система активация на β-адренергични рецептори и разединяване на протеин 1, медиират ефектите на DMPP и ицилин върху енергийните разходи и загубата на тегло.

В обобщение, това проучване показва, че едновременното насочване на TRPM8 и nAChR α3β4 може потенциално да представлява безопасен подход за фармакологично имитиране на полезните метаболитни ефекти от излагане на студ за лечение на затлъстяване и свързаните с него разстройства.

Препратки

Clemmensen, C. et al. Координираното насочване на студените и никотиновите рецептори синергично подобрява затлъстяването и диабета тип 2. Нат. Общ. 9, 4304 (2018)