Роли Концептуализация, придобиване на финансиране, методология, администриране на проекти, ресурси, надзор, писане - оригинален проект, писане - преглед и редактиране

лекарства

Афилиация Вашингтонски университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Разследване на роли, администриране на проекти, писане - оригинален проект, писане - преглед и редактиране

Филиал Вашингтонски университет, Сейнт Луис, Мисури, Съединени американски щати

Разследване на роли, писане - преглед и редактиране

Афилиация Университет Индонезия, Джакарта, Индонезия

Разследване на роли, надзор, писане - преглед и редактиране

Присъединителни центрове за контрол и профилактика на заболяванията, Атланта, Джорджия, Съединени американски щати

Разследване на роли, писане - преглед и редактиране

Афилиация Университет Индонезия, Джакарта, Индонезия

Роли Концептуализация, разследване, администриране на проекти, надзор, писане - преглед и редактиране

Филиал Вашингтонски университет, Сейнт Луис, Мисури, Съединени американски щати

Роли Формален анализ, валидиране, писане - преглед и редактиране

Филиал Вашингтонски университет, Сейнт Луис, Мисури, Съединени американски щати

Разследване на роли, надзор, писане - преглед и редактиране

Детски изследователски институт Murdoch Affiliation, Мелбърн, Австралия

Разследване на роли, администриране на проекти, ресурси, надзор, писане - преглед и редактиране

Изследователски център за управление на ICMR-Vector Affiliation, Puducherry, Индия

Разследване на роли, администриране на проекти, надзор, писане - преглед и редактиране

Дело за присъединяване Western Reserve University, Кливланд, Охайо, Съединени американски щати

Разследване на роли, надзор, писане - преглед и редактиране

Изследователски център за управление на ICMR-Vector Affiliation, Puducherry, Индия

Разследване на роли, надзор, писане - преглед и редактиране

Изследователски център за управление на ICMR-Vector Affiliation, Puducherry, Индия

Разследване на роли, администриране на проекти, надзор, писане - преглед и редактиране

Институт за медицински изследвания на Папуа Нова Гвинея, Маданг, Папуа Нова Гвинея

Разследване на роли, администриране на проекти, надзор, писане - преглед и редактиране

Присъединителен министър на Сант Публик и де ла популация (MSPP), Порт-о-Пренс, Хаити

Роли Куриране на данни, методология, софтуер, валидиране, писане - преглед и редактиране

Афилиация Вашингтонски университет, Сейнт Луис, Мисури, САЩ

Разследване на роли, администриране на проекти, надзор, писане - преглед и редактиране

Институт за медицински изследвания Папуа Нова Гвинея, Маданг, Папуа Нова Гвинея, Институт Бърнет, Мелбърн, Австралия

Разследване на роли, администриране на проекти, надзор, писане - преглед и редактиране

Принадлежност Фиджи Министерство на здравеопазването и медицинските услуги, Сува, Фиджи

Роли Формален анализ, писане - преглед и редактиране

Филиал Вашингтонски университет, Сейнт Луис, Мисури, Съединени американски щати

Разследване на роли, надзор, писане - преглед и редактиране

Присъединителни центрове за контрол и профилактика на заболяванията, Атланта, Джорджия, Съединени американски щати

Разследване на роли, надзор, писане - преглед и редактиране

Изследователски център за управление на ICMR-Vector Affiliation, Puducherry, Индия

Методология на ролите, администриране на проекти, надзор, писане - преглед и редактиране

Детски изследователски институт Murdoch Affiliation, Мелбърн, Австралия

Разследване на роли, надзор, писане - преглед и редактиране

Афилиация Университет Индонезия, Джакарта, Индонезия

Роли Куриране на данни, официален анализ, разследване, надзор, писане - преглед и редактиране

Изследователски център за управление на ICMR-Vector Affiliation, Puducherry, Индия

Членството в проучвателната група за безопасност на DOLF IDA е предоставено в благодарностите.

  • Гари Дж. Вайл,
  • Джошуа Богус,
  • Майкъл Кристиан,
  • Кристин Дъбре,
  • Йени Джуарди,
  • Питър У. Фишер,
  • Чарлз У. Гос,
  • Майра Харди,
  • Пурушотаман Джамбулингъм,
  • Кристофър Л. Кинг

Фигури

Резюме

Заден план

Глобалната програма за премахване на лимфната филариаза (GPELF) предоставя антифилариални лекарства на стотици милиони хора годишно за лечение на филариални инфекции и предотвратяване на елефантиаза. Последните проучвания показаха, че еднократното лечение с тройно лекарство (ивермектин с диетилкарбамазин и албендазол [IDA]) превъзхожда комбинацията от две лекарства (диетилкарбамазин плюс албендазол [DA]), която се използва широко в програмите за елиминиране на НЧ. Това проучване беше проведено за оценка на безопасността на IDA и DA в различни ендемични условия.

Методи и констатации

Паразитологични тестове

Оценка и управление на AE

Събиране, трансфер и управление на данни

Системата за електронно събиране на данни (EDC), разработена от CliniOps (Фремонт, Калифорния, САЩ), беше използвана за стандартизиране на събирането на данни в проучваните сайтове и за компилиране на данните в един пълен набор от данни. Неидентифицираните данни бяха въведени директно в таблет чрез мобилно приложение за управление на данни, наречено CliniTrial. Данните бяха въведени от определен член на всеки анкетен екип в деня на записване или оценка на AE. Системата EDC е в съответствие с 21 CFR, част 11. Електронните формуляри за доклади за случаи (CRF) бяха разработени в съответствие с Международния съвет за хармонизация на добрата клинична практика (ICH GCP) и стандартите CDASH/CDISC. Беше извършено обширно тестване за приемливост на потребителите за CRF преди тяхното внедряване. Проверките за валидиране и автоматичните проверки за предупреждение бяха програмирани в системата EDC, за да се поддържа високо ниво на качеството на данните в точката на влизане. Данните се синхронизираха редовно чрез защитен сървър. AE са кодирани с помощта на речниците на MedDRA (версия 20.0) [18]. Хартиените CRF бяха използвани за архивиране в случай на EDC или неизправност на оборудването и за документиране на SAE. Всички писмени формуляри (т.е. формуляри за събиране на данни за съгласие и архивиране) се съхраняват в институцията на сътрудника на ендемичната държава съгласно изискванията на IRB в страната за съхранение на изходни документи.

Статистически методи и размер на извадката

Разпределението на лечението беше чрез клъстерно рандомизиране на всяко място на изследване. DA, диетилкарбамазин плюс албендазол; FAS, пълен набор за анализ; IDA, ивермектин плюс диетилкарбамазин и албендазол.

Двете лечебни групи бяха много сходни по отношение на основните демографски данни и статуса на инфекция (Таблица 2). Мъжете са имали значително по-високо разпространение на Mf, отколкото при жените във всички места за изследване (общо съответно 5.8% и 2.9%, P Фиг. 2. Разпространение на Mf (%) по пол и държава.

Лентите за грешки показват 95% CI. CI, доверителен интервал; Mf, микрофиларемия; PNG, Папуа Нова Гвинея.

Оценка на AE, нива на AE и рискови фактори за AE

Проучването постигна високи нива на проследяване на участниците за оценка на AE (таблица S2). Приблизително 97,4% от участниците са били оценени на ден 1 и/или ден 2 след лечението. Като цяло, 12,0% от всички участници са имали нежелани реакции (12% след IDA и 12,1% след DA) и не е имало статистически значими разлики в общите честоти на AE или тежестта на AE според режима на лечение (Таблица 3 и Фигура 3). Коефициентът на корелация на интракластера за AEs е нисък (0,07). Честотата на AE при участниците в микрофиларемията не се различава значително след лечение с DA или IDA (P = 0,09, таблица 3). AE са по-чести при лица с микрофиларемия, отколкото при незаразени лица или при лица с изолирана филариална антигенемия без микрофиларемия (Таблица 3 и Фигура 3). За лица с микрофиларемия, броят на Mf за предварително третиране (с 60 μl кръвна намазка) е значително по-висок при лица, които са имали AE след лечение (геометрични средни стойности: 15,7 [95% CI 12,4–19,8] спрямо 6,7 [5,5–8,3], P Фиг. 3. Горски парцел, показващ коригирани съотношения на коефициенти за фактори, свързани с AEs след лечение на лимфна филариаза.

Съотношенията на шансовете бяха оценени спрямо изброените референтни групи. P стойности за сравнения с референтната група: * Таблица 3. AEs по схема на лечение и статус на инфекция.

AE варираха в зависимост от мястото на проучване по държави (Таблица 4 и Фигура 3), но тази променливост не съответстваше на специфичните за мястото инфекции, показани в Таблица 1. По-голямата част от AE бяха леки (степен 1). Само 1,2% от AE при жените и 0,9% от AE при мъжете имат степен на тежест 2 или по-висока. AE също са по-чести при възрастни, отколкото при деца и по-чести при жени чрез еднопроменлив анализ, въпреки по-ниското им разпространение на инфекция (Фигура 3).

Многовариативен логистичен регресионен анализ показа, че страната, инфекциозният статус (Mf повече от изолираната филариална антигенемия), възрастта ≥ 18 години и женският пол са били значително свързани с AE (Фигура 3). За разлика от това, схемата на лечение не е свързана значително с нежелани реакции (коригирано съотношение на шансовете и 95% CI за IDA спрямо DA: 1,15 [0,87–1,52]).

Видове AE, наблюдавани по схема на лечение

Общо 3147 участници в изследването (12% от общия брой на оценените участници) съобщават за поне един AE след лечение (Таблица 4). Видът, честотата и тежестта на всички AE са изброени в таблица S3. Най-честите наблюдавани AE са главоболие, замаяност, треска, мускулни болки, умора и стомашно-чревни проблеми, както се очаква. Видовете и пропорциите на наблюдаваните AE са сходни след DA и IDA (Фигура 4). AE, свързани със скротума, представляват особен интерес при обмислянето на нов режим на лечение на LF, тъй като те понякога следват смъртта на възрастни филариални червеи в скротални лимфни съдове. Относително малко мъже в проучването съобщават за скротална болка или подуване след лечение (51/12,912, 0,39%). Скроталните AE са по-чести при мъже с Mf (1,9% срещу 0,3%, P 0,1%, виж таблица S3).

В този анализ участниците могат да броят само веднъж за всеки тип AE (напр. Субектът може да има само едно главоболие). Участниците обаче могат да имат множество различни видове AE (например, ако субектът изпитва главоболие и умора, тогава те ще бъдат включени в числителя и за двете категории AE). AE, нежелано събитие; DA, терапия с двойно лекарство (диетилкарбамазин, албендазол); IDA, терапия с тройно лекарство (ивермектин, диетилкарбамазин, албендазол).

Сериозни нежелани събития

SAE след лечение с DA и IDA са съответно 0,04% (95% CI 0,01% –0,1%) и 0,01% (95% CI 0,00% –0,04%). Отчетени са шест SAE, които са описани в S3 Приложение. Пет от тях са настъпили след лечение с DA, а един след IDA. Петима от шестима участници със SAE бяха хоспитализирани поне за една нощ. SAE варираха по тежест и никой нямаше степен на тежест по-висока от 3. SAEs бяха съобщени само от Хаити и Фиджи. Пет от SAEs бяха счетени от лекуващите лекари и медицински монитори за евентуално свързани с лечението, а един (коремна болка при 12-годишно момче след DA в Хаити) беше определен за свързан с лечението.

Трима участници в изследването са били лекувани неволно по време на ранна бременност. Участник в Хаити е имал небрежна бременност, която е довела до раждането на здраво момиченце. Участник във Фиджи е развил хипергликемия по време на бременността си; тя е родила нормално бебе 42 седмици след последната си менструация. Втори участник във Фиджи е развил сутрешно гадене по време на бременността си, както е имала при предишни бременности, и е родил здраво бебе на термина.

Дискусия

Това голямо, многоцентрово проучване е предназначено да изпълни изискванията за промени в политиката по отношение на MDA за елиминиране на НЧ в СЗО. Резултатите от нашето проучване показват, че MDA с режима на IDA с тройно лекарство се понася добре в различни LF-ендемични условия и като цяло е толкова безопасен, колкото референтния режим на DA с две лекарства. Въпреки че AE са често срещани след лечението (и много по-често при лица с микрофиларемия), не е имало излишък от тежки AE или SAE след IDA. Високи честоти на AE, наблюдавани в клинични проучвания, които изискват висок брой Mf за включване, не са наблюдавани в тези проучвания в общността на популации с ниско до умерено разпространение на инфекцията. По-ниските честоти на AE, наблюдавани след IDA и DA в проучванията в общността, са от голямо значение за случая на използване на MDA.

Изследването е проведено в различни LF-ендемични условия в пет държави. Медицинските екипи осигуриха пряко наблюдавано лечение и се върнаха, за да оценят честотата и тежестта на нежеланите реакции след лечението в съответствие с единна AE класификация и критерии за оценка. Като цяло типовете и честотата на AE са сходни след DA и IDA и няма значителни разлики по схема на лечение в честотата на тежки AE или SAE. Процентът на SAE е под 0,1% след двете лечения, а ниският процент след лечение с IDA (0,01%) отговаря на едно от изискванията на СЗО за промяна на политиката.

Това беше едно от най-мащабните и най-подробни проучвания до момента на AE, оценени чрез активно проследяване след MDA за LF. Изследването се съобразява с наскоро публикувани препоръки за докладване на нежелани реакции при проучвания за филариаза [11]. Трудно е директно да се сравнят AE в това проучване с предходни проучвания, както наскоро бяха прегледани [11], поради различията в протоколите за оценка. Честотите и типовете AE, наблюдавани в нашето проучване (предимно главоболие, треска, миалгия, световъртеж и умора), са били в границите, съобщени по-рано от проучванията за лечение на LF в общността. Повечето AE са били с лека до умерена тежест (степен 1 ​​или 2). Пет от шест SAE, докладвани в проучването, са следвали лечение с DA. Тези резултати предполагат, че IDA трябва да се толерира толкова добре, колкото DA за използване в MDA програми за елиминиране на LF.

Една от силните страни на нашето проучване е, че то е проведено в различни условия в пет държави в три региона на СЗО. Това увеличава обобщеността на нашите резултати. Три от петте области на изследване са имали устойчив LF въпреки седем или повече предишни кръга на MDA с DA, а две области са били нелекувани. Четири области на изследване са ендемични само за W. bancrofti, а една зона е коендемична за B. timori и W. bancrofti. Бяха записани повече от 26 000 участници и AEs бяха активно оценени от медицински екипи, които следваха един протокол за оценка, който беше в съответствие с насоките на GCP [13]. Степента на проследяване за оценка на AE беше много висока и това увеличава нашата увереност в резултатите от AE.

Нашето проучване има редица ограничения. Едно ограничение е, че то е отворено и това би могло да повлияе на докладването за AE от участниците или оценката на AE от клиничните екипи. Второто ограничение е, че режимите на лечение са разпределени по местоположение, а не по домакинство или отделно лице. Това може да въведе пристрастие поради корелации (околна среда, разпространение на инфекцията, генетичен произход, религия или местна култура) в рамките на населените места. Разнообразието от места за изследване, описано като предимство по-горе, също е потенциално ограничение на изследването. Обединяването на данните за AE между проучваните сайтове може да прикрие променливостта между проучваните сайтове. Друго ограничение на това проучване е, че микрофиларемията се оценява с кръвни мазки с дебелина 60 μl, а не чрез по-чувствителния метод на мембранна филтрация на 1 ml венозна кръв.

Както се очакваше, AEs бяха значително по-чести при лица с микрофиларемия [11]. Сред участниците в микрофиларемията, хората, които са имали AE, са имали по-висок среден брой Mf, отколкото хората, които не са имали AE. Филариалната антигенемия също се свързва с леко повишен риск от нежелани реакции при лица с микрофиларемия. Вероятно някои хора от тази група са имали микрофиларемия с ниско ниво под границата на откриване на кръвни мазки с дебелина 60 μl. Честотата на AE при лица с микрофиларемия е значително по-честа след IDA, отколкото след DA, и това може да се дължи на по-бързото изчистване на Mf след IDA. Въпреки това не е имало повишен риск от тежки или сериозни AE при микрофиларемични пациенти след лечение с IDA. Полът на жените, възраст ≥ 18 години и мястото на изследване (държава) са били значими рискови фактори за AE както от едномерни, така и от многовариативни анализи. Сексуалният ефект е изненадващ, тъй като мъжете са имали значително по-висок процент на инфекция от женските във всяко от местата за изследване. Тъй като повечето от излишните AE при жените са от степен 1 ​​по тежест, възможно е жените да са по-склонни от мъжете да съобщават за леки AE. Други проучвания съобщават за повишени нива на AE при жените след MDA [21,22].

Въпреки че процентите на инфекция при възрастни са по-високи, отколкото при деца, резултатите от мултивариативния анализ предполагат, че възрастта е независим рисков фактор за НЕ след лечение. Беше изненадващо, че страната/мястото за проучване също беше независим рисков фактор за нежелани реакции; наистина, мястото за изследване в Индия с висок процент на инфекция имаше един от най-ниските нива на AE в изследването. Честотата на AE не е свързана с историята на предходния MDA в проучваните сайтове. Интересен е ниският процент на AE след лечението в Индонезия, тъй като преобладаващият филариален вид, присъстващ в тези места за изследване, е B. timori. По този начин е успокояващо, че AE след лечението не са били по-чести в райони с бруларна филариаза. Съпътстващите заболявания могат частично да обяснят по-високите нива на AE, наблюдавани в местата за изследване на Папуа Нова Гвинея и Хаити, които са имали съответно умерени или ниски нива на микрофиларемия. Например, зоната за изследване на Папуа Нова Гвинея е силно ендемична за малария и мястото на изследване в Хаити е преживяло наводнения, които може да са довели до стрес или висок процент на болести, пренасяни по вода, по време на проучването за безопасност.

Резултатите от това проучване са повлияли на глобалната здравна политика по отношение на елиминирането на НЧ. СЗО свика независима експертна група за разработване на насоки през май 2017 г., за да разгледа предварителните резултати от безопасността от това проучване, заедно с данните за безопасност и ефикасност от рандомизирани клинични проучвания на IDA за лечение на НЧ. Новите насоки на СЗО, публикувани през ноември 2017 г., препоръчват използването на IDA за програми за елиминиране на НЧ в ендемични райони без коендемична онхоцеркоза или лоазис, които не са на път да елиминират НЧ до 2020 г. [23]. Причината за географското ограничение е, че DEC може да причини SAE при лица с онхоцеркоза или лояза. Съобщението на СЗО също подчертава значението на свързването на въвеждането на IDA с програмни промени, предназначени да подобрят спазването на MDA. След това съобщение Merck & Co. обявиха голямо разширяване на своята дарителска програма, за да предоставят ивермектин за разширена употреба в MDA програми, съгласно новите насоки на СЗО [24].

В заключение, резултатите от това широко отворено проучване за безопасност показват, че MDA с режим на IDA с тройно лекарство се понася добре в различни LF-ендемични условия и като цяло е толкова безопасен, колкото референтния режим на DA с две лекарства. Сега СЗО препоръчва използването на IDA за елиминиране на НЧ в определени условия (особено в страни, които са използвали DA в миналото и които е малко вероятно да постигнат целите за елиминиране до 2020 г.) [23]. Тази промяна в политиката трябва да улесни широко разпространението на IDA, за да улесни елиминирането на тази важна пренебрегвана тропическа болест.