Д-р Рохит Тхакур
Отделение по хирургична онкология
Тексаският университет
MD Anderson Cancer Center
Хюстън

контролна

Дженифър Л. Маккуейд, д-р
Отделение по Меланома Медицинска Онкология
Тексаският университет
MD Anderson Cancer Center
Хюстън

Дженифър А. Уорго, д-р
Катедра по хирургична онкология и Катедра по геномна медицина
Тексаският университет
MD Anderson Cancer Center
Хюстън

През последното десетилетие видяхме голям напредък в терапията с меланом и спад в смъртността от меланом. 1 Тези постижения отразяват постиженията на изследователите и преподавателите по целия свят в подобряването на лечението на меланома, ранното откриване и стратегиите за превенция.

Една област, която има големи обещания и изисква голямо внимание при терапията на меланома, е микробиомът. Последните данни сочат, че тази колекция от микроби и техните колективни геноми, които обитават телата ни - особено микробиома на червата - може да повлияе на имунитета на гостоприемника и отговора на терапията с меланом. Това има важни последици, тъй като многобройни фактори влияят върху чревния микробиом и се разработват стратегии за неговото модифициране за терапевтични цели.

Микробиомът на червата и отговор на имунотерапията

Идентифицирането на предиктори на отговора и механизмите на резистентност към терапия с имунна контролна точка (ICB), както и цели за подобряване на отговора, е област на активно разследване. 2,3 Микробиомът е посочен като втори човешки геном, 4 и няколко проучвания показват връзка между разнообразието и състава на чревния микробиом и отговора на имунотерапията. 5-11

Две ключови проучвания, публикувани през 2015 г., демонстрират разлики в отговора на лечението с анти-CTLA-4 и анти-PD-1 при миши модели, в зависимост от състава на чревния микробиом. 5,6 Тези проучвания също показват, че промяната на чревния микробиомен състав може да подобри отговора на ICB. Тази работа беше последвана от няколко проучвания в човешки кохорти, демонстриращи връзка между чревния микробиом и отговорите на ICB. 7-11 Това включва ранна работа, разглеждаща връзките между чревния микробиом и отговора на лечението с анти-CTLA-4, където различният състав на чревния микробиом е свързан както с противораков отговор, така и с имунен колит при пациенти с метастатичен меланом. 7 По-късна работа се фокусира върху разликите в състава на микробиомите между пациентите, които реагират или не реагират на лечение с анти-PD-1 със или без лечение с анти-CTLA-4, като отново откриват отчетливи разлики в чревните микробиоми. 8

Освен това две проучвания от предклинични и човешки кохорти, публикувани през 2018 г., анализират подписите на чревния микробиом при отговарящите срещу неотговарящите на ICB, предлагайки механистични прозрения за ролята на чревния микробиом. 9,10 Във всяка от тези кохорти бяха идентифицирани няколко „свързани с отговора“ таксони (включително Rumicococcus, Faecalibacteria и Bifidobacteria), макар че припокриването между кохортите беше очевидно скромно - което може да се отнася до различни подходи за последователност, използвани във всяка от кохортите, както и като различни методи за предварителна обработка на данни с помощта на различни бази данни. Ясно е, че други фактори също могат да играят роля, като диета и географски разлики.

Взети заедно, тези проучвания подкрепят предпоставката за връзка между чревния микробиом и имунитета, както и отговора на меланомната имунотерапия. Освен това те повдигат важни въпроси. Първо, може ли чревният микробиом да се използва като диагностична и терапевтична цел при пациенти с меланом и други видове рак?

Фактори, влияещи върху чревния микробиом

Като се има предвид потенциалното въздействие на микробите върху отговора на имунотерапията на рака, трябва внимателно да разгледаме факторите, които влияят върху чревния микробиом при пациенти на терапия. Факторите на околната среда показват явен превес над генетичните фактори като модификатори на чревния микробиом, 12 и настоящите данни показват силна роля на факторите на околната среда и гостоприемника в модифицирането на състава, разнообразието и колективните метаболитни дейности на микробната общност.

Диетата и други фактори на начина на живот влияят силно върху състава на микробиома на червата. Въздействието на диетата е широко проучено в контекста на чревния микробиомен състав и диетичната намеса е потенциална терапевтична стратегия за модифициране на този състав. 13 В ход е поне едно проучване за диетична интервенция при пациенти с меланом (Маса 1). Доказано е, че диетите с високо съдържание на растителни фибри (плодове, зеленчуци и пълнозърнести храни) и ниско съдържание на преработени храни и добавени захари, с протеинови източници от риби и бобови растения, са свързани с по-нисък риск от рак и по-„благоприятен“ микробиом и метаболитни профили. 14,15 Това има значение за пациентите с меланом, тъй като предварителните данни, представени на годишната среща на Американската асоциация за изследване на рака през 2019 г. (AACR), показват, че пациентите с меланом, които съобщават, че ядат диета с високо съдържание на фибри, са по-склонни да отговорят на ICB. 16.

Други фактори за начина на живот, за които е доказано, че влияят на чревната микробиота при други популации, включват упражнения, режими на сън и стрес. 13 Приемащи фактори като възраст, пол и индекс на телесна маса също модифицират чревния микробиомен състав. 17,18 Причинните връзки, свързващи тези фактори с чревния микробиом, все още са неясни в контекста на рака и разбирането на основните механизми може да позволи по-добра модификация на чревния микробиом.

Лекарствата също могат да повлияят на чревния микробиом. Това включва антибиотици, като проучванията показват нарушен отговор на ICB при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб, които са получавали антибиотици преди започване на ICB. 11 Подобни открития са демонстрирани в кохорти от пациенти с меланом. 19.

Доказано е, че множество лекарства извън антибиотиците влияят върху чревните микроби. 20 Добавките без рецепта и пробиотиците също могат да повлияят на чревния микробиом, като ранните доказателства показват, че пациентите, които приемат без рецепта пробиотици, са намалили микробиомното разнообразие; Следователно употребата на тези съединения от пациентите трябва да бъде обсъдена и внимателно обмислена, може би дори обезкуражена извън контекста на клинично изпитване.

Таблица 1: Клинични изпитвания за модулация на микробиома на червата при меланом

ICB = блокиране на имунната контролна точка. FMT = трансплантация на фекална микробиота. ORR = общ процент на отговор.

Стратегии за модулиране на чревния микробиом

Като се имат предвид тези констатации, съществува силен интерес към модулирането на чревния микробиом за подобряване на терапевтичните отговори и в момента се провеждат клинични проучвания, включващи тези стратегии (Маса 1). Чревната микробиота може да бъде модулирана чрез няколко различни подхода - включително трансплантация на фекална микробиота, приложение на единични бактериални щамове или микробни консорциуми (две или повече микробни групи, живеещи симбиотично), пребиотици или пробиотици, целеви антибиотични подходи и други нови стратегии, както и чрез диета.

Трансплантацията на фекална микробиота (FMT) може би е генерирала най-провокативните данни досега в микробиомната модулация на пациенти с метастатичен меланом. FMT е широко изследван при стомашно-чревни заболявания като възпалително заболяване на червата (IBD) и Clostridium difficile инфекция (CDI), 21 и сега се изследва в контекста на рака. 22 FMT включва трансфер на фекален материал от единичен или множество донори в стомашно-чревния тракт на болен индивид и е доказал ефикасността си в определени условия на заболяването. (Например при огнеупорен CDI 80 до 90 процента от пациентите се възползват от FMT. 23)

Въпреки това, FMT все още е нестандартно лечение с някои рискове и следователно интервенциите, използващи този подход, трябва да се извършват само в контекста на внимателно планирано клинично изпитване. В момента се провеждат такива проучвания (Маса 1), и предварителни данни от две от тези проучвания наскоро бяха докладвани на годишната среща на AACR през 2019 г. Наблюдавани са отговори при пациенти с метастатичен меланом, които са прогресирали при терапия с анти-PD-1 и впоследствие са били лекувани с пълен донор FMT и реиндукция на анти-PD-1 (NCT03817125, NCT03353402). Допълнителни проучвания са отворени и натрупващи пациенти с метастатичен меланом (Маса 1). Съществуват също така данни, които предполагат, че FMT може да бъде успешен при лечението на колит, свързан с имунотерапия. 24 Двама пациенти с това състояние, лекувани с FMT, са имали пълно разрешаване на клиничните симптоми. 24 Въпреки това при тези подходи съществуват сложности и остават без отговор въпроси относно оптималните донори и консорциуми, наред с много други фактори. 22.

Като се има предвид въздействието на диетата върху чревната микробиота, има силна обосновка за диетични интервенционни проучвания при пациенти с меланом, преминаващи в имунотерапия, и такива опити са в ход (NCT03950635). Този подход има големи обещания; обаче дългосрочните промени в диетата са известни трудно за поддържане и не е ясно, че такива интервенции ще бъдат ефективни при пациенти с широко разпространен метастатичен меланом. Независимо от това, тези интервенции трябва да бъдат тествани и включени в други стратегии за модулация на микробиома (например, с прилагане на FMT и специфични бактериални консорциуми). В крайна сметка те могат да помогнат за информирането на хранителни препоръки за подобряване на имунитета и реакциите и потенциално за отмяна на токсичността.

Заключения и бъдещи указания

Постигнахме голям напредък в терапията на меланома; съществуват обаче огромни възможности за по-нататъшно усъвършенстване. Оптималните биомаркери за отговор на терапията при пациенти с напреднало заболяване остават неуловими и са необходими интегративни подходи, които да включват както вътрешни, така и външни за гостоприемника фактори. 25 Освен това трябва да възприемем нови проекти на опити (включително неоадювантни опити) и глобален екипен научен подход (като този, въплътен в Международния консорциум за неоадювантен меланом). [Виж Неоадювантна терапия за меланом]

Микробиомната модулация показва голям потенциал за повишаване на терапевтичната ефикасност на ICB, но са необходими допълнителни проучвания за определяне на оптимални стратегии в клиничните условия. Чревният микробиом е силно повлиян от диетата и други фактори на начина на живот; следователно трябва да вземем предвид тези фактори критично при разработването на индивидуализирано лечение. Освен това стандартизацията на подходите, обширното записване на данни от клинични изпитвания и общото споделяне на данни за подобряване на екипните изследвания ще бъдат ключови при разработването на клинично действащи стратегии за по-нататъшно подобряване на лечението (и в крайна сметка превенцията) на меланома.