Мариам Сидики

1 Катедра по ревматология

настоящи

Michael S Putman

2 Катедра по вътрешни болести, Медицински център на Университета в Чикаго, Чикаго, Илинойс, САЩ

Аниша Б Дуа

1 Катедра по ревматология

Резюме

Възрастна болест на Still (AOSD) - мултисистемно възпалително състояние, характеризиращо се с висока температура, полиартрит, изчезващ обрив и фарингит - е предизвикателство за експедитивно диагностициране и ефективно лечение. Остават въпроси относно основната патофизиология и етиология на AOSD. Патогномоничните диагностични тестове и надеждни биомаркери остават неразкрити. През последното десетилетие бе постигнат важен напредък. Диагностичните критерии, използващи гликозилиран феритин, са подобрили специфичността. По-важните нови биологични терапии предлагат важни улики за основната патофизиология на AOSD. Специфичните за цитокини биологични терапии са допринесли за осигуряването на по-ефективно лечение на заболявания, рефрактерни на конвенционалното лечение. Докато терапията с IL-1 демонстрира ефективност при рефрактерно заболяване, новите терапии, насочени към IL-6 и IL-18, показват големи обещания и в момента са в процес на разследване.

Въведение

Възрастна болест на Still (AOSD) е рядко мултисистемно възпалително състояние, характеризиращо се с висока температура, полиартрит или артралгии, изчезващ обрив и фарингит. Въпреки че за първи път е отбелязан при деца още през 1897 г. от д-р Джордж Стил, AOSD остава до голяма степен неразпознат до описанието му от Bywaters през 1971 г. 1 Оттогава AOSD и системният ювенилен идиопатичен артрит (sJIA), които имат много клинични характеристики, са по-ясно дефинирани от клинична гледна точка и са засегнати от революцията на биологичните терапии. 2, 3 Въпреки този напредък остават много предизвикателства. Етиологичните фактори и патогенезата на AOSD са до голяма степен неясни. Диагностичните закъснения и усложненията на заболяването се влошават от липсата на патогномонични серологични или клинични маркери на заболяването. Клиничните изследвания по същество са били ограничени до доклади от случаи и малки ретроспективни серии. Занапред изследванията върху механизмите, които са в основата на AOSD, могат да осигурят нови пътища за идентифициране на рискови групи, по-целесъобразно диагностициране на AOSD, идентифициране на прогностични маркери и осигуряване на по-целенасочена терапия.

Етиология и патогенеза

Въпреки изследванията от десетилетия, причинителите на болести, генетичните маркери и патогенезата остават неясни. В голямо проучване за контрол на случаите на братя и сестри, съвпадащи с възрастта, пациентите с AOSD не са имали повишен процент на тютюнопушене, злоупотреба с вещества, операция, бременност, кръвопреливания или промени в диетата. 4 Освен това AOSD не показва повишена честота в семейства, етнически групи или определени географски райони, което предполага, че няма асоциация с един ген. 5 Няколко други казуса са разгледали различни HLA алели във връзка с AOSD. В поредица от 29 случая беше установено, че HLA-DR4 преобладава. 6 Последващо проучване в Канада описва силни корелации между AOSD и HLA-B17, B18, B35 и DR2. 7 Други са показали връзки между генотипове HLA-DR7 и HLA-DRB1 и AOSD. 8, 9 По този начин не са получени последователни резултати от проучвания за асоцииране и HLA генни локуси. Като цяло се наблюдават силни връзки между възпалителните цитокини IL-6, IL-1 и IL-18 както при AOSD, така и при sJIA. 2, 10

Инфекциите и злокачествените заболявания се подозират като етиология на AOSD, до голяма степен благодарение на сходните им клинични прояви и времеви взаимоотношения с диагнозите AOSD. Много микроорганизми, включително парвовирус В19, рубеола, еховирус 7, Yersinia spp., Вирус на Епщайн-Бар, цитомегаловирус, коксаки В4 и хламидия, са наблюдавани едновременно с AOSD. 2, 11 - 14 По подобен начин са наблюдавани отделни случаи на AOSD във връзка с рак на хранопровода, рак на гърдата, бъбречно-клетъчен карцином, рак на яйчниците, меланом, папиларен рак на щитовидната жлеза, неходжкинов лимфом и множество други видове рак. 15 - 21 Въпреки това, причинно-следствената връзка между инфекция или злокачествено заболяване и AOSD никога не е била ясно установена. Накратко, предлагат се различни генетични, инфекциозни и злокачествени етиологии, но нито една не е възпроизводима в по-големи серии.

Диагностични предизвикателства

Диагностицирането на AOSD или sJIA може да бъде трудно предвид липсата на чувствителност на основните им характеристики - висока температура, артрит и обрив. Тази презентация може лесно да бъде объркана с инфекции, други автоимунни заболявания и злокачествени заболявания. При една серия от пациенти с треска с неизвестен произход 90% от пациентите с диагноза AOSD също са получили антибиотици. 22 Освен това AOSD и sJIA се срещат рядко, като честотата се оценява на 0,16 случая на 100 000 души годишно 23 и 0,6 на 100 000 души годишно, съответно. 10 Поради рядкостта на състоянието и неспецифичната клинична картина, често има закъснения в диагностиката. Неотдавнашна ретроспективна поредица от 57 пациенти установи средно време за диагностика от 4 месеца. 5 В допълнение, пациентите с артрит и обрив могат да получат емпирични нестероидни противовъзпалителни лекарства или дори курс на стероиди, които по невнимание могат да лекуват епизода на AOSD.

Усложняваща експедитивната диагноза AOSD, окончателният диагностичен тест все още не е открит. В зависимост от това кои критерии се използват, тестовете за ревматоиден фактор и антинуклеарни антитела са отрицателни по дефиниция. Неспецифични повишения на възпалителни маркери, като С-реактивен протеин (CRP) и скорост на утаяване на еритроцитите (ESR), са налице в почти 100% от случаите. 5, 7 Като се има предвид диференциална диагноза на инфекции, новообразувания и други автоимунни заболявания, те обикновено не са полезни. Биопсиите на костния мозък обикновено разкриват неспецифична гранулоцитна хиперплазия, съответстваща на реактивния костен мозък, 5, 7 и биопсиите на други тъкани са предимно полезни за изключване на злокачествеността.

Най-обещаващият индекс досега - гликозилираният феритин - е полезен, но не е окончателен. Докато 50% -80% от серумния феритин е гликозилиран при здрави контроли, проучванията показват значително намаляване сред тези с AOSD. 24 Използването на серумни нива на феритин пет пъти над нормалната стойност и гликозилиран феритин ≤20% дава специфичност от 92,9%, което е по-високо от повечето публикувани диагностични критерии. 25, 26 И все пак тази мярка е само 43,2% чувствителна и не се проверява рутинно като част от диагностичната обработка. Освен това, въпреки че значително повишени нива на феритин се наблюдават при 70% от тези с AOSD, високите нива на феритин също са обща характеристика на злокачествеността и инфекцията. 27 Следователно, мерките за феритин могат да бъдат полезни само когато са изключително повишени, клиничното съмнение вече е високо или като част от изпълнението на диагностичните критерии.

Предвид тези ограничения са предложени множество клинични критерии. 28 - 33 Критериите на Ямагучи имат най-висока чувствителност (93,5%), а критериите на Фатрел имат най-висока специфичност (98,5%). 32, 33 Критериите за Ямагучи станаха най-широко приети, но те не включват гликозилиран феритин и изискват изключване на новообразувания, инфекции и автоимунни заболявания, имитиращи AOSD (Таблица 1). Използвайки ретроспективен анализ от 2002 г. на 72 пациенти с AOSD и 130 контроли, Fautrel и сътр. Разработиха актуализирани критерии с чувствителност от 80,6% и специфичност от 98,5% (Таблица 1). 33 Поради по-високата специфичност и липсата на изключения, тези критерии могат да формират основата за по-прецизни изследвания в бъдеще. Сравнително ниската чувствителност обаче означава, че критериите на Ямагучи все още трябва да се използват за изключване на AOSD.

маса 1

Два предложени комплекта диагностични критерии за AOSD