След като Джулио Бизоцеро идентифицира тромбоцитите в края на 19-ти век, 1 много автори се стремят да определят нормалната концентрация на тези елементи в човешката кръв. Въпреки това, методите за изброяване на тромбоцитите остават неточни до средата на миналия век и предложените референтни интервали за броя на тромбоцитите варират от 130–350 до 500–900 × 10 9/L пълна кръв. 2

Разработването на Принципа на Коултър през 1953 г. 3 направи революция в преброяването на кръвта и доведе до развитието на електронните инструменти, използвани в момента в нашите лаборатории. Преди около тридесет години тези инструменти бяха използвани за изследване на няколко хиляди кръвни проби от неселектирани донори, като по този начин определяха референтния интервал на броя на тромбоцитите като 150–450 или 150–400 × 10 9/L. 4, 5 Тези стойности се използват и днес в повечето западни страни, въпреки че междувременно няколко проучвания показват, че броят на тромбоцитите варира в зависимост от възрастта, пола и етническата принадлежност. Следователно е уместно да се обсъди дали един референтен интервал за всички хора е все още валиден или в клиничната практика трябва да се използват нови нормални граници, отчитащи тези променливи.

Стареене и брой тромбоцити

стареене

Брой на тромбоцитите по възраст и пол в 40 987 жители на седем италиански района. Броят на тромбоцитите намалява с възрастта и жените имат повече тромбоцити, отколкото мъжете след пубертета. Променено с разрешение (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/) от Büno et al. 12

Няма доказано обяснение за тези свързани с възрастта промени, въпреки че може да се окаже, че рязкото намаляване на броя на тромбоцитите по време на ранна детска възраст отразява спада на нивата на тромбопоетин от раждането до зряла възраст. 13 Що се отнася до механизма на намаляване на тромбоцитите в напреднала възраст, се предполага, че той произтича от предимството за оцеляване на лица с по-нисък брой тромбоцити или от намаляването на резерва на хематопоетични стволови клетки по време на стареенето. 12 И двете обяснения обаче са чисто хипотетични и е необходимо допълнително проучване, за да се изясни този въпрос.

Други физиологични променливи, влияещи върху броя на тромбоцитите

Пол

Свързаните с пола разлики в броя на тромбоцитите са описани за първи път през 1977 г. в проучване, което анализира 868 донори на кръв. Средният брой на тромбоцитите е по-висок при жените, отколкото при мъжете във всички възрастови класове, въпреки че разликите са малки (приблизително 20-40 × 10 9/L) и са склонни да намаляват след менопаузата. Последващи проучвания потвърждават, че женските имат малко по-висок брой тромбоцити. 7, 8, 14 Споменатите вече проучвания на различни италиански популации допълнително подкрепиха това заключение и точно определиха свързаните с пола различия във връзка със стареенето. 9 - 12 По-специално, не е установена разлика в броя на тромбоцитите при мъжете и жените преди 15-годишна възраст, докато жените имат повече тромбоцити от мъжете във възрастовата група 15–64 години и над 64 години. 12 Във всеки случай разликите, свързани със пола при възрастните, са само приблизително 10% и много по-ниски от тези, свързани със стареенето.

Що се отнася до променливостта, свързана с възрастта, също не са известни механизмите на свързаните с пола разлики в броя на тромбоцитите. Констатацията, че жените имат по-висок брой тромбоцити в сравнение с мъжете само след 14-годишна възраст, предполага, че пубертетът има значение. Можем да предположим, че намаляването на телесното желязо при жените, което се наблюдава при жени с менструация и продължава при възрастните хора, 15 стимулира производството на тромбоцити. 16, 17 Въпреки това, хормоналните разлики между мъжете и жените след пубертета също могат да играят роля. По-специално, наблюдението, че естрогените благоприятстват образуването на тромбоцити при мишки, подкрепя тази хипотеза18, въпреки че няма данни при хора.

Генетичен фон

Няколко проучвания показват, че броят на тромбоцитите е много наследствен14 и са идентифицирани няколко генетични фактора, отговорни за вариабилността на броя на тромбоцитите при здрави индивиди. 19 Значението на генетичния произход при регулирането на концентрацията на тромбоцитите е добре илюстрирано от неотдавнашно проучване на пет географски изолати в Италия, 10 където средният брой на тромбоцитите при здрави жители от различни области варира от 220 до 265 × 10 9/L. Подобни различия, свързани с етническата принадлежност, са наблюдавани при населението на САЩ, 8 и дори по-подходящи разлики са описани в различни африкански страни. 20.

Трябва ли да актуализираме референтните интервали за броя на тромбоцитите?

Редица наблюдения при различни популации недвусмислено демонстрират, че възрастта, полът и генетичният фон модулират броя на тромбоцитите при здрави хора. Ефектът от стареенето е много по-голям от този на пола и етническата принадлежност, но също така последните променливи могат да бъдат клинично значими, когато се комбинират с вариации, свързани с възрастта. Това е добре илюстрирано от географските изолати на Сардиния, където различен генетичен произход е отговорен за големи разлики в средния брой тромбоцити в различните райони. 9 Процентът на здравите хора на възраст под 18 години с брой на тромбоцитите над 400 × 10 9/L е 11% при изолатите с по-висок среден брой тромбоцити, докато при изолатите с по-нисък среден брой тромбоцити е по-малко от 4%. Обратно, повече от 10% от жителите на възраст над 60 години са имали брой тромбоцити под 150 × 10 9/L в изолати с по-нисък среден брой тромбоцити, докато този дял е бил намален до 4,5% при изолати с по-висок среден брой тромбоцити. По този начин, използвайки 150–400 × 10 9/L като нормален диапазон за броя на тромбоцитите, редица възрастни хора в някои райони могат да бъдат изложени на риск да получат грешна диагноза тромбоцитопения, докато младите жители на други райони могат да бъдат изложени на риск от неправомерна диагноза тромбоцитоза.

Неуместността на единичната граница от 150 × 10 9/L за определяне на тромбоцитопения се подкрепя и от резултатите от проучване, което наблюдава в продължение на пет години 191 очевидно здрави възрастни с инцидентно открит брой тромбоцити между 100 и 150 × 10 9/L. 21 В по-голямата част от случаите степента на тромбоцитопения остава стабилна без появата на каквото и да е заболяване и авторите заключават, че рискът от развитие на тежка тромбоцитопения при тази категория пациенти е нисък. Въз основа на дискутираните по-горе доказателства предполагаме, че тези субекти (или част от тях) са били напълно здрави и са имали брой тромбоцити под 150 × 10 9/L поради комбинираното действие на пола, възрастта и генетичния произход.

В заключение, няма малко съмнение, че би бил желателен нов референтен диапазон, като се вземат предвид тези променливи, за да се идентифицират по-точно субекти с нарушения на тромбоцитите. Всъщност подобен инструмент е разработен наскоро за италианското население. 12 Това показва нормалните граници на броя на тромбоцитите за три възрастови класа: под 15 години, между 15 и 64 години и над 64 години. Освен това, поради появата на свързани с пола разлики след пубертета, това показва отделни стойности за мъжете и жените в последните две възрастови групи. И накрая, той определя един вид „разширен референтен интервал“, чиито горни и долни граници са изчислените в италианските райони с най-висок и най-нисък среден брой тромбоцити, съответно. Тези референтни интервали са показани на фигура 2 .

Възрастови и свързани с пола вариации в броя на тромбоцитите в 40 987 жители в седем италиански области. Числата в баровете представляват референтни интервали (2,5-ти и 97,5-и персентил), изчислени на глобалната популация. Числата извън баровете определят „разширени референтни интервали“, чиито горни и долни граници са тези, определящи горната и долната граница на нормалните граници в географските райони с най-високия и най-ниския среден брой тромбоцити, съответно. Субектите с брой на тромбоцитите в референтните интервали трябва да се считат за нормални, докато тези с брой на тромбоцитите извън този диапазон, но в рамките на разширения, са в „сива“ зона, която все още е съвместима с нормален фенотип, но също и с леки форми на тромбоцитоза или тромбоцитопения. Възпроизведено с разрешение (http://cre-ativecommons.org/licenses/by/3.0/) от Büno et al. 12

Въпреки че новите референтни интервали все още не са използвани в клиничната практика, се очаква те да намалят броя на по-възрастните субекти, особено мъжете, които получават неправомерна диагноза лека тромбоцитопения, както и броя на децата с неправилна диагноза лека тромбоцитоза . И обратно, честотата на тромбоцитопения при деца и на тромбоцитоза при възрастни мъже може да се увеличи. Необходими са допълнителни проучвания, за да се потвърди, че тези референтни интервали по-добре разграничават пациентите със заболявания, засягащи броя на тромбоцитите, от здравите хора. Не знаем дали новата дефиниция за нормален брой тромбоцити в Италия може да бъде обобщена за други страни, но наблюдението, че средните стойности на броя на тромбоцитите в Италия са подобни на тези, наблюдавани в други кавказки популации, предполага, че тяхната употреба би могла да бъде подходяща за други хора с този етнически произход.