1 Факултет по здравни и социални изследвания, Университет на Южна Бохемия Ческе Будейовице, Чехия

2 Център за биомедицински изследвания, Университетска болница, Чехия

Подаване:18 март 2019 г .; Публикувано:04 юни 2019 г.

*Автора за кореспонденция:Иржи Паточка, Университет на Южна Бохемия Ческе Будейовице, Факултет по здравеопазване и социални изследвания, Институт по радиология, токсикология и гражданска защита, Ческе Будейовице, Център за биомедицински изследвания, Университетска болница, Градец Кралове, Чехия

Как да цитирам тази статия: Иржи Паточка. Carphedon at the Crossroads: Опасно лекарство или обещаващ психофармацевтик ?. Glob J Pharmaceu Sci. 2019; 7 (3): 555713. DOI: 10.19080/GJPPS.2019.06.555713.

Резюме

Carphedon е фенилно производно на ноотропното лекарство пирацетам (Nootropil) и е ефективно за повишаване на физическата издръжливост и устойчивост на студ и се използва за лечение на амнезия. Той е разработен в Русия като стимулант за поддържане на астронавтите будни при продължителни мисии и понякога се използва в Русия като ноотропна рецепта за различни видове неврологични заболявания. Той стана добре известен преди няколко години, когато водещ доставчик на ноотропни продукти в Калифорния започна да го продава в интернет като добавка и куп спортисти бяха изгонени от Олимпийските игри за незаконно използване. Установено е, че Carphedon активира поведението на операнта по-мощно, премахва психодепресивните ефекти на диазепама, инхибира пост-ротационния нистагъм и предотвратява развитието на ретроградна амнезия. За разлика от пирацетама, карфедонът проявява специфично антиконвулсивно действие. Когато се прилага във високи дози, предизвиква психодепресивни ефекти. Също така се твърди, че повишава физическата издръжливост и осигурява подобрена толерантност към студа. В резултат на това той се появява в списъците със забранени вещества, издадени от Световната антидопингова агенция.

Ключови думи: Карфедон; Фенотропил; 2- (4-фенил-2-оксопиролидин-1-ил) ацетамид; Ноотропен; Стимулант

Въведение

Карфедонът (карфедон, фонтурацетам, фенотропил, 4-фенилпирацетам) е синтезиран през 1990 г. от руски химици като комбинация от две лекарства - ноотропен пирацетам и стимулатор на амфетамин. Той е разработен като лекарство, което подобрява физическата и психологическата способност на астронавтите да работят на различни етапи от космическото пътуване. Предполагаше се, че може да комбинира свойствата на двете групи лекарства не само в химически, но и във фармакологичен план. Тоест ще има благоприятен ефект върху психиката, като същевременно подобрява когнитивната мозъчна функция. Идеална комбинация от медицина, която със сигурност би намерила своето място в армията, космонавтиката и навсякъде, където човек е изложен на голям физически и/или психически стрес. В действителност е доказано, че карфедонът повишава физическите показатели, устойчивостта на студ и е полезен като лекарство при амнезия. Полезността на карфедона като лекарство, което помага на астронавтите да се справят с проблеми в безтегловно състояние, също предизвика интереса на експертите по гражданска медицина. През 2005 г. карфедонът беше пуснат на руския пазар като ново лекарство, наречено Фенотропил [1,2].

Химия

Карфедон, 2-оксо-4-фенил-1-пиролидин ацетамид, C12H14N2O2, мол. тегл. 218.25, CAS номер 77472-70-9, е течно съединение с плътност 1,22 g/cm3 с индекс на пречупване 1,579 и точка на кипене 486,4 ° C при 760 mm Hg. Карфедонът е фенилно производно на пирацетам (ноотропил), а също и производно на амфетамин. Част от структурата му е идентична с пирацетам, част с амфетамин (Фигура 1). Карфедонът е хирално съединение, съществуващо в два стереоизомера, R и S. В медицинската практика се използва като рацемат.

carphedon

Фармакология

Карфедонът може да се счита за фармакологично ноотропен, стимулант и адаптоген. Като вещество с ноотропния ефект на пирацетам, той отваря нови възможности при лечението на заболявания на ЦНС [3]. Фенотропил съдържа рацемичен карфедон, но неговите стереоизомери нямат напълно идентични фармакологични свойства [4].

Фармакокинетика

Карфедонът бързо се абсорбира от GIT и бързо се разпределя в тъканите. Неговата бионаличност при хора след п.о. приложението е 100%. Максималната концентрация в кръвта се достига след 1 час, полуживотът е 3 до 5 часа. Той лесно преминава кръвно-мозъчната бариера [3,5]. Карфедонът не се метаболизира в организма и се екскретира непроменен - ​​40% в урината и 60% в жлъчката и потта [6]. В урината карфедонът може да се определи количествено чрез капилярна газова хроматография с NP-детектор [7] или масспектрометър [8], така че злоупотребата му с допинг може лесно да се контролира [9] .

Фармакодинамика

Карфедонът е предимно ноотропно лекарство [10]. Той активира дейностите по интеграция на мозъка, подобрява паметта, улеснява ученето, увеличава скоростта на трансфер на информация между мозъчните полукълба, увеличава концентрацията върху умствената работа и увеличава устойчивостта към мозъчна хипоксия и отрови [11]. Има антиамнестични и антиконвулсивни ефекти, действа анксиолитично и предизвиква добро настроение [3,5,12]. Той действа също като аноректик, повлиява благоприятно мозъчните метаболитни процеси и подобрява кръвообращението в исхемичните области на мозъка [1] и засилва енергийния потенциал на организма, като подобрява усвояването на глюкозата [3]. В модела на плъхове е установено, че карфедон при 100 mg/kg (i.p.) потиска ефекта на скополамин върху холинергичните рецептори, влияе върху промените в плътността на допаминергичните и бензодиазепиновите рецептори и премахва неговия амнестичен ефект [13].

Стимулиращият ефект на карфедона е очевиден при подобряване на двигателните умения, повишаване на физическата работоспособност и устойчивост на стрес и умора [14]. Психостимулиращият ефект е да подобри концентрацията върху умствената работа и да подобри настроението [12]. Карфедонът също има леко аналгетичен ефект и увеличава прага на болката [6].

Адаптогенният ефект на карфедона води до повишена устойчивост на стрес при условия на прекомерна умствена и физическа активност, умора, хипокинезия и обездвижване при ниска температура. Хората, използвали карфедон, твърдят, че са повишили зрителната острота и са разширили зрителното си поле [3]. Карфедонът няма ефект върху дишането или сърдечно-съдовата система. Той стимулира производството на антитела в отговор на антиген, повишава имунитета, но не променя алергичния възпалителен отговор на кожата към чужди протеини. Carhedon не предизвиква синдром на зависимост, толерантност и отнемане [15].

Стереоселективна фармакодинамика

Всички публикувани по-рано произведения върху карфедона са извършени с рацемата на това лекарство. Едва наскоро беше публикувано [16], че съществуват разлики в биологичните ефекти на двата стереоизомера. Целта на проучването е да се сравнят стереоселективните фармакологични дейности на R- и S-енантиомерите на карфедон при различни поведенчески тестове. Рацемичният карфедон служи като контрол. Количеството на лекарството в мозъка е измерено чрез високоефективна течна хроматография и тандемна масспектрометрия (HPLC/MS/MS).

Значително увеличение на спонтанната двигателна активност (тест на открито поле) се наблюдава след еднократно приложение на R-карфедон при 10 и 50 mg/kg и S-карфедон при 50 mg/kg. В теста за принудително плуване R-carphedon показва антидепресивен ефект при дози от 50 и 100 mg/kg и S-карфедон само при по-висока доза, т.е. 100 mg/kg. R-carphedon имаше значително по-добър ефект при теста за пасивно избягване вече при 1 mg/kg, докато S-carphedon беше неефективен при този тест до 100 mg/kg. Поведенческите тестове показват, че и двата карфедонови енантиомера имат антидепресивен ефект и способност да повишават двигателната активност, но само R-карфедонът подобрява паметта, въпреки че мозъчната концентрация и на двата енантиомера е еднаква. Тези резултати могат да бъдат важни за клиничната употреба на оптично чисти карфедонови изомери [4].

Наскоро беше показано, че S-carphedon е селективен допаминов транспортер (DAT) инхибитор, който не влияе на норепинефрин (NE) или серотонин (5-HT) рецептори. S-Carphedon намалява плазмената концентрация на глюкоза и лептин и намалява хипергликемията при тест за толерантност към глюкоза както при мишките, така и при плъховете. S-Carphedon не повлиява двигателната активност при плъхове със затлъстяване Zucker или при мишки, хранени с WD. Резултатите показват, че това съединение намалява наддаването на телесно тегло и подобрява адаптацията към хипергликемия, без да стимулира двигателната активност. S-Carphedon може да бъде потенциално полезен за лечение на затлъстяване при пациенти с метаболитен синдром с по-малко неблагоприятни последици за здравето в сравнение с други аноректични агенти [16].

Токсикология

Острата токсичност на карфедона е ниска, средната летална доза (LD50) за мишки p.o. приложението е 1100mg/kg [17], смъртоносна доза за хора се оценява на 800mg/kg. Веществото няма мутагенен, тератогенен или канцерогенен ефект. Прилагането на карфедон при плъхове при 50 mg/kg в продължение на две седмици води до повишено тегло на яйчниците и повишен индекс на бременност, но не засяга нито бременността, нито развитието на ембриона [18].

Клиники

Carphedon е тестван или се тества и се препоръчва като медикамент при седем от показанията като:

а) заболявания на ЦНС с различна етиология, особено във връзка със съдови заболявания и нарушения на мозъчния метаболизъм, интоксикация, нарушена умствена функция, намалена двигателна активност [2,3].

б) Превенция и терапия на инсулт [19,20].

в) Невротични разстройства, невроциркулаторна астения, отпуснатост, повишена умора, намалена психомоторна активност, разстройство с дефицит на вниманието, увреждане на паметта [12,21,22].

г) Епилепсия [23-27].

д) Нарушения на обучението, лека до умерена депресия, психоорганичен синдром, психични разстройства, апатичен синдром на злоупотреба [1].

е) Превенция на хипоксия, повишена устойчивост на стрес, корекция на функционалното състояние на организма при екстремни условия от професионалисти, за да се предотврати развитието на умора и подобряване на умствената и физическа работоспособност, корекция на ежедневните биоритми [3,28,29].

ж) Хроничен алкохолизъм [30].

Противопоказание

Противопоказание е индивидуалната непоносимост и алергия към лекарства от групата на пиролидин, бременност и кърмене. Няма достатъчно данни за клинични изследвания. Също така не се препоръчва да се предписва карфедон на деца, тъй като няма данни за употребата им в детска възраст. Трябва да се внимава, когато се прилага карфедон на пациенти с тежки органични увреждания на черния дроб и бъбреците, тежка хипертония и хора с атеросклероза. Не трябва да се дава на тези, които имат анамнеза за пристъпи на паника или остри психотични състояния, особено психомоторна възбуда.

Странични ефекти

Безсъние, психомоторно безпокойство, хиперемия на кожата, усещане за затопляне, повишаване на кръвното налягане. Ефектите на карфедон могат да бъдат усилени от лекарства, които стимулират ЦНС, антидепресанти и ноотропи.

Карфедон като забранен допинг

Още преди карфедонът да бъде пуснат на пазара като ноотроп с подобен ефект на пирацетам, той предизвика интереса на спортистите, особено на спортистите, като нов вид допинг [31,32]. За първи път Карфедон открива допинг контрол на спортисти на Световното първенство по лека атлетика в Атина през 1997 г. [33], а през 1998 г. Международният олимпийски комитет го включва в списъка на забранените [34]. Световната антидопингова агенция (WADA) го води като стимулант [35]. Като незаконен допинг, карфедонът е демонстриран за първи път при спортисти на 6-то Световно първенство по лека атлетика, Атина 1997 [33,36]. Антидопинговият анализ на около 100 000 проби от урина от 2000 до 2009 г. от италианската антидопингова лаборатория на Световната антидопингова агенция показа 1,0 до 1,8% от положителните находки. Най-често срещаните са канабиноидите (0,2 - 0,4%), кокаинът (0,1%) и стимулантите - амфетамини, ефедрин, но също и кофеин [37]. Carphedon е особено популярен сред руските спортисти [38] и няколко са пострадали от употребата му [39]. Наред с други неща, олимпийската шампионка по биатлон през 2002 г. Олга Пилевова и руският колоездач Сергей Шилов [40].

Заключение

Карфедонът се класифицира по своя фармакологичен профил между ноотропи и стимуланти. Предклиничните и частично клинични изследвания показват, че карфедонът отваря нови възможности за лечение на заболявания на ЦНС, но резултатите от клиничните изпитвания не са пълни и не винаги са напълно убедителни. Злоупотребата с карфедон като допинг и включването му в забранения списък ограничава неговата достъпност до официалната медицина и предотвратява повторното му тестване върху хора.

Признание

Тази работа беше подкрепена от дългосрочния план за развитие на организацията (Университет на Южна Бохемия Ческе Будейовице, Факултет по здравни и социални изследвания, Ческе Будейовице и Университетска болница, Градец Кралове, Чехия).