Редактирано от Джоузеф С. Такахаши, Медицински институт на Хауърд Хюз, Югозападен медицински център на Тексаския университет, Далас, Тексас, и одобрено на 7 октомври 2014 г. (получено за преглед на 23 юли 2014 г.)

време

Резюме

Въпреки че основните изследователски усилия са фокусирани върху това как специфичните компоненти на хранителните продукти влияят на здравето, относително малко се знае за по-фундаменталния аспект на диетата, честотата и циркадното време на хранене и потенциалните ползи от периодичните периоди без или с много нисък прием на енергия. Най-често срещаният начин на хранене в съвременните общества, три хранения плюс закуски всеки ден, е ненормален от еволюционна гледна точка. Нововъзникващите открития от проучвания върху животински модели и хора показват, че периодичните периоди на ограничаване на енергията от само 16 часа могат да подобрят здравните показатели и да противодействат на болестните процеси. Механизмите включват метаболитна промяна към метаболизма на мазнините и производството на кетони и стимулиране на адаптивни клетъчни реакции на стрес, които предотвратяват и възстановяват молекулярните увреждания. Тъй като данните за оптималната честота и време на хранене кристализират, ще бъде от решаващо значение да се разработят стратегии за включване на тези модели на хранене в политиката и практиката на здравеопазването и начина на живот на населението.

Еволюционни и културни съображения

За разлика от съвременните хора и опитомените животни, хранителните режими на много бозайници се характеризират с периодичен енергиен прием. Месоядните животни могат да убиват и ядат плячка само няколко пъти седмично или дори по-рядко (3, 4), а антропоидите на ловците-събирачи, включително живеещите днес, често се хранят периодично в зависимост от наличността на храна (5, 6). Способността да функционираме на високо ниво, както физически, така и психически, през продължителни периоди без храна може да е била от основно значение в нашата еволюционна история. Много адаптации за периодично снабдяване с храна се запазват сред бозайниците, включително органи за усвояване и съхранение на бързо мобилизираща се глюкоза (запаси от чернодробен гликоген) и по-дълготрайни енергийни субстрати, като мастни киселини в мастната тъкан. Поведенческите адаптации, които позволяват придобиването и съхраняването на храна, проникват в поведенческия репертоар на всички видове, включително хората. Всъщност по-високите когнитивни способности на хората в сравнение с други видове вероятно са се развили с цел придобиване на хранителни ресурси; доказателствата сочат, че най-ранните инструменти (7) и езици (8) са измислени за подпомагане на придобиването на храна.

Селскостопанската революция, започнала преди 10 000 ∼, доведе до постоянната целогодишна наличност на храна, характерна за съвременните общества. Нашите аграрни предци са възприели режим на хранене с три хранения на ден, вероятно защото е осигурявал както социални, така и практически ползи за ежедневната работа и училищния график. Съвсем наскоро през последните 50 години храни с висока калорийна плътност (рафинирани зърнени храни, захар, олио за готвене, царевичен сироп и т.н.) пропиха тези три дневни хранения (9). Когато се наслагва върху все по-заседнал начин на живот, консумацията на високоенергийни ястия по няколко пъти на ден правдоподобно допринася за появата на затлъстяване и свързаните с него заболявания като основни причини за заболеваемост и смъртност (фиг. 1). Затлъстяването също се е превърнало в основен здравословен проблем при кучета и котки, които често се хранят ad libitum (10) и дори лабораторните гризачи често могат да се считат за прехранени и заседнали (11, 12). Всъщност животните в дивата природа и хората, които събират ловци, рядко, ако изобщо изобщо страдат от затлъстяване, диабет и сърдечно-съдови заболявания (5).

Нарастващият прилив на затлъстяването е силно свързан с ежедневния прием на калории и транспорта за насърчаване на заседналия начин на живот (справки 84 ⇓ –86; www.earth-policy.org/data_center/C23). * САЩ, приблизителна стойност. # Световно производство на автомобили.

Циркадни ритми, време на хранене и здраве

Циркадните ритми са самоподдържащи се 24-часови колебания в поведението, физиологията и метаболизма. Тези ритми са се развили и позволяват на организмите да реагират ефективно на предвидимата дневна промяна в светлината: тъмен цикъл и произтичащите ритми в наличието на храна в природата. Проучванията за генна експресия разкриват, че повече от 10% от експресираните гени във всеки даден орган показват циркадни колебания (13). Тези ритмични транскрипти кодират стъпки за определяне на ключовата скорост в невроендокринните, сигналните и метаболитните пътища. Подобна регулация разделя временно несъвместимите клетъчни процеси и оптимизира клетъчната и организма. Въпреки че циркадният часовник е автономен на клетките и присъства в повечето типове тъкани, циркадната система е организирана по йерархичен начин, по който хипоталамусното супрахиазматично ядро ​​(SCN) функционира като главен циркаден часовник, който използва както дифузивни, така и синаптични механизми за организира циркадни ритми в периферните органи в подходяща фаза. Фоторецептивните ганглиозни клетки на ретината изпращат информация за околната светлина към SCN чрез моносинаптична връзка, за да гарантират, че циркадната система се увлича в ежедневната светлина: тъмен цикъл (14).

Механизмът, лежащ в основата на благоприятния ефект на TRF, вероятно е сложен и действа по множество пътища. Ежедневните епизоди на гладно и хранене задействат алтернативно активиране на свързващ протеина на CAMP отговор на елемента за отговор на гладуване (CREB) и AMP киназа и хранене на реагиращи на инсулин-зависими бозайници цели на рапамицин (mTOR) пътища, замесени в метаболитната хомеостаза. В допълнение, тези пътища също въздействат върху циркадния часовник и подобряват устойчивостта на трептене на компонентите на часовника и целите надолу по веригата (23). Съответно, генно-експресионни изследвания показват, че TRF поддържа циркадна ритмичност на хиляди чернодробни транскрипти (26).

Съединението на геномиката и генетиката при мишките разкрива пътищата от основните компоненти на часовника до специфичен метаболизъм на хранителните вещества. Ядрените хормонални рецептори REV-ERB са неразделна част от циркадния часовник и директно регулират транскрипцията на няколко ключови за определяне на скоростта ензими за метаболизма на мастните киселини и холестерола (27). Въпреки че криптохромните протеини са силни супресори на транскрипцията, те също така инхибират cAMP сигнализирането и по този начин настройват CREB-медиираната глюконеогенеза (28). Циркадният часовник надолу по веригата транскрипционни фактори DBP/TEF/HLF регулират ксенобиотичния метаболизъм (29), а KLF15 медиира азотния метаболизъм (30). Тези и други режими на регулиране (31) осигуряват механистична рамка, чрез която времето за хранене засяга циркадния часовник и от своя страна засяга метаболитната хомеостаза при бозайниците.

Не само циркадната фаза влияе върху метаболитния отговор на приема на храна, наскоро беше доказано, че самият прием на храна е под контрол от ендогенната циркадна система, независимо от цикъла на сън/бодърстване и гладуване/хранене (32), вероятно помага да се обясни защо закуска често е най-малкото хранене за деня или дори пропуска всичко заедно.

Клетъчни и молекулярни механизми: Прозрение от периодично ограничаване на енергията и гладуване

В сравнение с тези, хранени ad libitum, продължителността на живота на организмите от дрожди и червеи, до мишки и маймуни може да бъде удължена чрез ограничаване на диетичната енергия (33 ⇓ –35). Данните, събрани от лица, практикуващи тежки диетични ограничения, показват, че хората се подлагат на много от същите молекулярни, метаболитни и физиологични адаптации, типични за дълготрайните CR гризачи (36). IER/гладуването може да предотврати и дори да обърне болестни процеси при животински модели на различни видове рак, сърдечно-съдови заболявания, диабет и невродегенеративни нарушения (2). Тук накратко подчертаваме четири основни механизма, чрез които IER защитава клетките от наранявания и заболявания.

Адаптивни стресови отговори.

Биоенергетика.

Метаболитно преминаване към кетогенеза, което се случва с подсилване на гладно невронални биоенергетици. Запасите на гликоген в черния дроб обикновено се изчерпват в рамките на 10–12 часа след гладуването, което е последвано от освобождаване на мастни киселини от клетките на мастната тъкан в кръвта. След това мастните киселини се транспортират в чернодробните клетки, където се окисляват, за да генерират ацетил-КоА. След това ацетил-CoA се превръща в 3-хидрокси-3-метилглуарил-CoA, който от своя страна се използва за генериране на кетони ацетоацетат и β-хидроксибутират (β-OHB). Кетоните се освобождават в кръвта и се транспортират в различни тъкани, включително мозъка, където се поглъщат от невроните и се използват за производството на ацетил-КоА. Ацетил-КоА влиза в цикъла на трикарбоксилната киселина (TCA), за да генерира АТФ.

Докато IER/гладуването е полезно и преяждането е вредно за много видове нормални клетки, обратното е вярно за туморните клетки. Клетките в туморите показват големи митохондриални аномалии и генерират своя АТФ предимно от гликолиза, а не от окислително фосфорилиране (54). Освен това туморите са силно васкуларизирани и така техните клетки имат достъп до големи количества циркулираща глюкоза. Животински модели последователно показват, че IER инхибира и дори обръща растежа на редица тумори, включително невробластом, рак на гърдата и яйчниците (55). Преминаването към кетогенеза може да играе важна роля за потискане на туморния растеж чрез IER/на гладно, тъй като много туморни клетки до голяма степен не могат да използват кетони като енергиен източник; съответно кетогенните диети могат да засилят антитуморните ефекти на IER (54). Макар и предварителни, неотдавнашни казуси при пациенти с хора предполагат потенциални приложения на IER при лечението на редица видове рак, включително гърдата, яйчниците, простатата и глиобластома (56, 57). Всъщност еволюционната теория прогнозира, че събраните случайни мутации ще попречат на туморните клетки да направят необходимите метаболитни адаптации към IER (58).

Възпаление.

Подобрен ремонт и отстраняване на повредени молекули и органели.

Клетките притежават специални механизми за отстраняване на увредените молекули и органели. Един механизъм включва молекулярното „маркиране“ на увредените протеини с убиквитин, което ги насочва за разграждане в протеазомата (66). Във втори и по-сложен механизъм, наречен автофагия, увредените и дисфункционални протеини, мембрани и органели се насочват и разграждат в лизозомите (67). Доказано е, че приемът на енергия и хранителни вещества (особено аминокиселини) има постоянни ефекти върху автофагията. Когато организмите поглъщат редовно хранене, клетките им получават относително стабилен запас от хранителни вещества и така остават в „режим на растеж“, при който протеиновият синтез е силен и автофагията е потисната (68). Реагиращият на хранителни вещества mTOR път отрицателно регулира автофагията. Съответно гладуването инхибира пътя на mTOR и стимулира автофагията в клетките на много тъкани, включително черния дроб, бъбреците и скелетните мускули (69 ⇓ –71). По този начин гладуването „прочиства“ клетките от увредени молекули и органели.

Плъховете, поддържани на диети с ограничена енергия, показват намалено натрупване на полиубиквитинирани протеини и доказателства за повишена автофагия в периферните нерви в сравнение с плъхове, хранени ad libitum (72). В модел на мишка на Charcot-Marie-Tooth тип 1А, наследствено заболяване, характеризиращо се с демиелинизация на периферните нерви, IER подобрява двигателната ефективност и намалява демиелинизацията чрез механизъм, включващ повишена автофагия и намалено натрупване на миелинови протеинови агрегати PMP22 (73). Обща характеристика на много основни хронични заболявания е необичайното/прекомерно натрупване на протеинови агрегати в и извън клетките; примерите включват вътреклетъчен α-синуклеин при болестта на Паркинсон и извънклетъчен амилоиден β-пептид и вътреклетъчен Tau протеин при болестта на Алцхаймер (74, 75). В допълнение към честотата на хранене, циркадното време на хранене вероятно ще повлияе на реакциите на клетъчните машини за изчистване на увредени протеини и органели (76). Автофагията се регулира в дневен ритъм при много видове клетки и този ритъм може да бъде променен чрез промяна на времето за прием на храна. Поради това е разумно да се счита, че времето за хранене оказва влияние върху заболявания, които включват нарушена или недостатъчна автофагия.

Обществени последици

Модели на ежедневна и седмична консумация на храна. Горната илюстрация показва пет различни модела на консумация на храна за период от 24 часа. О: Яденето на три големи хранения плюс леки закуски, разпределени през 16-часов период на будност; това е често срещаният начин на хранене при консумация на храна, при който се е появила епидемията от затлъстяване, диабет и свързани хронични заболявания. B – D: Примери за ограничени във времето модели на хранене, при които храната се консумира като три (B) или две (C) обичайни ястия или три малки хранения (D). E: Пълно бързо. Примери за седмични графици за хранене са показани долу вдясно. ER, ограничение на енергията; IER, периодично ограничаване на енергията; TRF, ограничено във времето хранене.

Упътвания за бъдещето

Би било особено ценно да се проектира RCT при хора с директни сравнения на множество модели на хранене, като тези, показани на фиг. 3. След като се установят хранителните модели, които насърчават оптималното здраве, какво може да се направи, за да се насърчи да даде възможност и да даде възможност на хората да променят избора си на храна и хранителния си режим? Прилагането на такива промени ще бъде предизвикателство, както предполага половинвеково изследване на поведенческите подходи за контрол на теглото. Въпреки това, областта на поведенческите науки непрекъснато се развива, както и растежът и качеството на мобилните информационни технологии, които могат да служат за подкрепа на усилията. Надяваме се, че в бъдеще можем да помогнем на хората да постигнат желаните промени в здравословното поведение.

Благодарности

Тази статия включва информация от семинар на тема „Модели на хранене и болести“, която може да бъде видяна на videocast.nih.gov/summary.asp?Live=13746&bhcp=1 и е подкрепена от Националния институт за стареене Вътрешна изследователска програма и Фондация за медицински изследвания на Глен. Съответните изследвания в лабораториите на авторите се подкрепят от интрамурална подкрепа на NIH (на М.П.М.); NIH предоставя P30DK056336 (за DBA), P01AG034906 (за VDL), R01NS041012 (за LN), P30DK072476 (за ER), R01DK099512 (за FAJLS), R01NS055195 (за TNS), R01HL106220 (за; Седмата рамкова програма на Европейския съюз MOPACT [мобилизиране на потенциала на активното стареене в Европа; FP7-SSH-2012-1 Предоставяне 320333 (за L.F.)]; безвъзмездна финансова помощ от Genesis Breast Cancer Prevention, UK (на M.H.); и Белгийска фондация за научни медицински изследвания, грант 3.4520.07 (на W.J.M.).

Бележки под линия

  • ↵ 1 До кого може да бъде адресирана кореспонденция. Имейл: mark.mattsonnih.gov или pandasalk.edu .