Мрежата на инсулина и цитокините

  1. Gernot Desoye, PHD 1 и
  2. Силви Хаугел-де Музон, доктор по медицина 2
  1. 1 Клиника по акушерство и гинекология, Медицински университет в Грац, Грац, Австрия
  2. 2 Катедра по репродуктивна биология, Университет Case Western Reserve, Медицински център MetroHealth, Кливланд, Охайо
  1. Адресирайте заявки за кореспонденция и препечатване до д-р Гернот Десое, Клиника по акушерство и гинекология, Медицински университет в Грац, Auenbruggerplatz 14, A-8036 Грац, Австрия. Имейл gernot.desoyemeduni-graz.at

Мрежата на инсулина и цитокините

Плацентата е сложен фетален орган, който изпълнява плейотропни роли по време на растежа на плода. Той разделя майчината и феталната циркулация, с която е в контакт през различни повърхности, т.е.синцитиотрофобластът излага плацентата на майчината циркулация и ендотелът е в контакт с феталната кръв. Поради тази уникална позиция плацентата е изложена на регулаторното влияние на хормоните, цитокините, растежните фактори и субстратите, налични в двете циркулации и следователно може да бъде засегната от промени в някоя от тях. На свой ред той може да произвежда молекули, които ще повлияят независимо на майката и плода.

гестационен

Човешката плацента експресира практически всички известни цитокини, включително фактор на туморна некроза (TNF) -α, резистин и лептин, които също се произвеждат от мастните клетки. Откритието, че някои от тези адипокини са ключови играчи в регулирането на действието на инсулина, предполага възможни нови взаимодействия между плацентата и мастната тъкан при разбирането на индуцирана от бременността инсулинова резистентност. Взаимодействието между двете системи става по-очевидно при гестационен захарен диабет (GDM).

При диабет плацентата претърпява различни структурни и функционални промени (рев. За 1–3). Тяхното естество и степен зависи от редица променливи, включително качеството на гликемичния контрол, постигнат през критичните периоди в развитието на плацентата, модалността на лечението и периода на тежки отклонения от отличния метаболитен контрол на недиабетна среда.

Плацентарното развитие се характеризира с три различни периода. В началото на бременността поредица от критични процеси на пролиферация и диференциация предимно на трофобласта в крайна сметка водят до образуването на вилозни и екстравилозни структури. Последните закрепват плацентата в матката и реконструират маточните спирални артерии в съдове с ниско съпротивление. Тогава новообразуваните вили се диференцират чрез различни етапи на зреене. Краят на бременността е свързан с плацентарно разширяване на масата, т.е. вилозен растеж (фиг. 1). По време на първата половина на бременността, трофобластът е ключовата тъкан, която претърпява най-дълбоки промени, докато обширната ангиогенеза и васкуларизация се срещат през втората половина на бременността, т.е. ендотелът е мястото на по-известните процеси, въпреки че има припокриване . Този период също е придружен от обширно съдово ремоделиране и стабилизиране на съдовото легло (4,5).

Диабетичните обиди в началото на гестацията, както при много прегестационни диабетични бременности, могат да имат дългосрочни ефекти върху развитието на плацентата. Тези адаптивни реакции на плацентата към диабетната среда, като буфериране на излишната майчина глюкоза или повишено съдово съпротивление, могат да помогнат за ограничаване на растежа на плода в нормални граници. Ако продължителността или степента на диабетната инсулт, включително майчината хипергликемия, хиперинсулинемия или дислипидемия, надвишава способността на плацентата да предизвика адекватни реакции, тогава може да настъпи прекомерен растеж на плода.

Диабетичната обида на по-късните гестационни етапи, каквато може да възникне при гестационен диабет, ще доведе преди всичко до краткосрочни промени в различни молекули за ключови функции, включително генна експресия (6).

Диабетната среда може да се разглежда като мрежа от вещества (хормони, хранителни вещества, цитокини) с променени концентрации. Съвременното мнение е, че ненормалната метаболитна среда на майката може да генерира стимули в мастната тъкан и плацентарните клетки, което води до повишено производство на възпалителни цитокини, чиято експресия е минимална при нормална бременност. Една от водещите хипотези е, че промените в циркулиращия TNF-α, адипонектин, лептин и резистин свързват възпалението с метаболитните промени чрез повишаване на инсулиновата резистентност при майката. По същия начин феталната среда също се променя при диабет и повишените нива на инсулин, лептин и други цитокини са добре документирани. Този преглед ще се концентрира върху инсулина и цитокините като участници в тази мрежа и потенциалните регулатори на плацентарната функция при GDM.

МРЕЖАТА ЗА ИНСУЛИНСКИ РЕЦЕПТОР -

Плацентата изразява големи количества инсулинови рецептори спрямо други тъкани в тялото. Местоположението им претърпява промени в развитието. В началото на бременността те се намират в микровилозната мембрана на синцитиотрофобласта, докато в края те се намират предимно в ендотела (14,15). Това категорично предполага промяна в контрола на инсулинозависимите процеси от майката в началото на бременността към плода в края. Пространствено-временната промяна в местоположението на инсулиновия рецептор е успоредна с промяна във функцията, тъй като индуцираната от инсулин генна експресия е най-висока в първия триместър на трифобласта (16). Накрая инсулинът има по-силен ефект върху ендотела, отколкото върху трофобласта. Това е важно за диабетичната бременност като цяло и по-специално за GDM, тъй като може да се предположи, че феталната хиперинсулинемия ще повлияе на плацентарния ендотел.

Като настояща концепция (фиг. 2), в началото на бременността майчиният инсулин ще регулира плацентата чрез взаимодействие със синцитиотрофобласта. Това може да доведе до променен синтез и секреция на хормони и цитокини, които от своя страна ще действат обратно на майката, като по този начин образуват обратна връзка. С напредването на бременността плодът, т.е. феталният инсулин, постепенно ще поеме контрола от майката и ще повлияе пряко или косвено на ендотела или тъканните макрофаги (клетки на Хофбауер). Дали един от резултатите ще бъде плацентарното освобождаване на молекули или хранителни вещества към плода, тъй като в момента се разследва друга верига за обратна връзка. Промените в броя, афинитета и сигналните свойства на плацентарните инсулинови рецептори могат да объркат тази концепция, но наличната информация е оскъдна. При лекуваната с диета GDM количеството на инсулиновите рецептори на трофобласти е по-ниско, отколкото при недиабетна бременност, докато при лекуваната с инсулин GDM плацентата съдържа повече инсулинови рецептори (17). Дали ендотелните рецептори за инсулин също са променени, не е известно.

Последните доказателства показват, че инсулиновите рецептори на различните места предпочитано активират различни вътреклетъчни сигнални пътища. Докато в трофобластното отделение митоген-активираният протеин киназен път е предимно активиран, инсулинът стимулира протеин киназния B/Akt път в ендотела (18). Това може да показва митогенен ефект на инсулина върху трофобласта, предимно в началото на бременността, докато феталният инсулин ще стимулира метаболитните процеси в ендотела. В действителност, in vitro проучванията потвърждават митогенната сила на инсулина в модели на трофобласти (19). Това може да обясни двуфазния растеж на плацентата и плода около средата на бременността при тип 1 и експериментален диабет (20,21).

В допълнение към установените досега преки ефекти на феталния инсулин върху плацентата, т.е. генна експресия и синтез на гликоген, могат да се наблюдават и косвени ефекти.

Инсулинът стимулира феталния аеробен метаболизъм на глюкозата и следователно ще увеличи нуждата от кислород на плода. Ако не е налице адекватно снабдяване поради намалено доставяне на кислород в интервилното пространство в резултат на по-високия афинитет на кислород към гликирания хемоглобин (29), удебеляването на плацентарната базална мембрана (30,31) и намалената маточно-плацентарна или фетоплацентарна кръв поток (32,33), ще настъпи фетална хипоксемия (34). Хипоксията е мощен стимулатор на чувствителни към хипоксия транскрипционни фактори като хипоксия индуцируем фактор (HIF) и следователно ще доведе до стимулирана експресия и синтез на различни молекули, някои от които са ключови играчи, особено в ангиогенезата (35,36 ). Диабетната бременност е свързана с повишени нива на плода на фибробластен растежен фактор-2 (37,38), което ще стимулира плацентарната ангиогенеза и ще доведе до хиперкапиларизация, наблюдавана при плацентите от диабетна бременност от тип 1. Докладите в GDM са противоречиви (39–41). Някои, но не всички проучвания установяват повишен надлъжен съдов растеж и засилена разклонена ангиогенеза, което може да отразява различни моменти от началото на GDM в бременността в рамките на или след критичните етапи на развитие на васкулогенезата и ангиогенезата (42).

Една от характерните черти на плацентата при GDM е повишеното й тегло, което е придружено от увеличени повърхности на обмен от майчина (синцитиотрофобласт) и фетална (ендотел) страна (3). Телеологично може да изглежда парадоксално, че в ситуация на хранително свръхпредлагане на майката плацентата увеличава повърхността си, като по този начин потенциално допринася за засилен транспорт на майката по плода, но това отразява първостепенното значение на адекватното снабдяване на плода с кислород и ефекта от излишните растежни фактори като инсулин, които колективно диктуват някои от плацентарните промени дори с цената на неблагоприятни странични ефекти.

МРЕЖАТА ЗА ЦИТОКИНИ—

Цитокините се произвеждат главно, но не изключително от клетки на имунната система, NK клетки и макрофаги в отговор на външен стимул като стрес, нараняване и инфекция. Мастната тъкан представлява допълнителен източник на цитокини, което прави възможно функционалното сътрудничество между имунната система и метаболизма (43,44). Плацентата също така синтезира различни цитокини, добавяйки допълнително ниво на сложност към имуно-метаболитната мрежа, съществуваща при бременни индивиди. Това поражда възможността производството на цитокини на плацентата да допринесе за нискостепенно възпаление, развиващо се през третия триместър на бременността (45). При бременност, усложнена с GDM или затлъстяване, има допълнителна дисрегулация на метаболитните, съдовите и възпалителните пътища, подкрепена с повишена циркулираща концентрация на възпалителни молекули (46,47). Изследванията на транскрипционното профилиране показват, че мастната тъкан и плацентата изразяват общ репертоар от цитокини и гени, свързани с възпалението, които стават свръхекспресирани в диабетна среда (48). Понастоящем мнението е, че мастната тъкан на майката, както и плацентата, допринасят за възпалителната ситуация, като освобождават общи молекули, чийто относителен принос все още не е определен.

Плацентата е източник на цитокини: плацентарно влияние

Концепцията за ендокринната функция на човешката плацента като ограничена до производството на гестационни хормони бързо се оспорва. Установено е, че човешката плацента експресира практически всички известни цитокини (49).

Това може да е един потенциален механизъм, свързващ локалните плацентарни възпалителни отговори с повишена наличност на липиден субстрат за отлагане на фетална мазнина, в допълнение към увеличеното майчинство. TNF-α може също да участва в ендокринния механизъм на индуцирана от бременността инсулинова резистентност чрез добавяне на плацентен компонент към инсулиновата резистентност, развиваща се при майката. Индукцията на TNF-α на IRS-1 сериново фосфорилиране свързва възпалението с дефектно действие на инсулина по време на бременност (58,63). В GDM активирането на проксималните цитоплазмени протеини на TNF-α сигнализиране като TNFR1 асоцииран домен на смърт (TRADD) протеин, TNFR2 асоцииран домен на смърт (TRAF2) протеин и Fas асоцииран домен на смърт (FADD) протеин е индикация за набирането на TNF-α R1 и R2 рецептори (6). Това повишава възможността TNF-α на плацентата да регулира действието на инсулина чрез сериново фосфорилиране на плацентарните инсулинови рецептори, както е показано в скелетните мускули на жени с GDM (64).

Плацентата е цел на цитокини: майчино и фетално влияние

Плацентата е едновременно източник и цел за цитокини. Видът и местоположението на цитокиновите рецептори, присъстващи в плацентарните клетки, ще определят дали сигналите се генерират от плацентарни (вътрешни), майчини (вероятно получени от мастна тъкан) или фетално получени цитокини. Това подчертава възможността за външен контрол на плацентарната функция, който може да стане нерегулиран, когато нивата на цитокините се увеличат, като например при GDM или затлъстяване (45,65).

Една от водещите хипотези е, че повишените TNF-α, лептин и резистин допринасят за повишаване на инсулиновата резистентност при GDM майката (58). В допълнение, адипонектинът може да бъде замесен в загубата на инсулинова чувствителност с напредване на бременността при нормална бременност и при бременност с GDM чрез намаляване на майчините концентрации (66–68). Тук си струва да се подчертае, че докато ще бъде трудно да се дисектира относителният принос на плацентарните и майчините тъкани за регулиране чрез TNF-α, лептин или резистин, влиянието на адипонектина ще бъде изключително от майката поради отсъствие на лиганд, но експресия на адипонектинови рецептори в плацентата (Фиг. 4; 69,70).

Подобно на други пептидни хормони като инсулин или глюкагон, има минимален транс-плацентен трансфер на цитокини от майката към плода (71,72). Следователно произходът на цитокините, открити във феталната циркулация, може да бъде двоен, или освободен от плацентата, или синтезиран в плода. Има критична липса на информация относно повечето фетални цитокини и адипокини. Понастоящем има ясни доказателства, че плацентарният лептин се освобождава слабо във феталната циркулация (Таблица 1) и че лептинът, синтезиран от феталната мастна тъкан, може да се приеме като маркер за фетусното затлъстяване (61,73). Някои от стимулите, които нарушават метаболизма на плацентата, могат също да се предават през съдовия ендотел като оксидативен стрес, ендотелни увреждания и др., Като по този начин вкарват в картината контрол от плода, чрез промени, индуцирани от циркулиращия фетален TNF-α, лептин и IL-1 и IL-6 (74).

По този начин, майчино-феталният контрол на плацентата е кумулативен резултат от клетъчно сътрудничество, който може да разпространи порочен цикъл за засилване на производството на цитокини, което в крайна сметка може да окаже влияние върху действието на инсулина във фето-плацентарната единица и евентуално затлъстяване в утробата. Откритието, че някои адипокини се произвеждат от плацентата, отваря нови перспективи за разбиране на специфичността на индуцираната от бременността инсулинова резистентност. Той също така подчертава значението на функционалните взаимодействия между плацентата и бялата мастна тъкан на майката при GDM. Сигналите, които регулират секрецията на тези молекули, далеч не са ясни. По-нататъшни проучвания в тази област могат да дадат ключ за разбиране на възпалителните процеси в GDM и затлъстяването и потенциално вътреутробно програмиране на затлъстяването.

Растежът и развитието на плацентата са разделени в три отделни, но припокриващи се фази, които са свързани предимно с трофобласта през първата половина на бременността и с ендотела през втората половина на бременността. Всяка обида на диабетичната среда в началото на бременността ще промени плацентата в период, критичен за по-нататъшното развитие и, следователно, ще има дългосрочни ефекти, освен ако не бъде противодействана от адаптивни реакции. Диабетичните обиди на по-късни етапи на бременността, като например при GDM, ще имат само краткосрочни ефекти предимно върху функцията на плацентата, а не върху нейната структура.

Генерализиран хипотетичен модел на гестационна промяна в плацентарния контрол от майка към плод. Майчините промени в диабетичната среда ще променят предимно развитието на плацентата в началото на бременността. Промените във функцията на плацентата могат да включват променен синтез и/или секреция на растежни фактори, хормони и цитокини, които ще действат обратно на майката. С напредването на бременността плацентата започва да се влияе от диабетичната среда на плода. Понастоящем не е известно дали това води до променено освобождаване на плацентарните сигнали към плода. Взето от Hiden et al. (16) с любезно разрешение от Springer Science and Business Media.

Феталният инсулин ще има директни ефекти върху плацентата, като индуциране на промени в генната експресия и стимулиране на синтеза на ендотелен гликоген. В допълнение, косвените ефекти, медиирани от фетална хипоксия върху плацентарната структура, могат да се разглеждат като адаптивни реакции на обратна връзка, за да се осигури адекватно снабдяване с кислород.

Експресия на адипонектин. A: Експресията на адипонектин иРНК, измерена чрез PCR в реално време (амплификационен цикъл от 40 цикъла) се открива в бялата мастна тъкан на майката (път 1), но не и в човешката плацента на 39 гестационна седмица (линии 3 и 4) Б: Имунодетекция на адипонектинов протеин. Сигнали за мономерни (25 kDa) и димерни (50 kDa) адипонектинови комплекси бяха открити в майчиния серум (1 μl) след електрофореза при редуциращи условия (път 1), в бяла мастна тъкан (50 μg общ протеин, път 2) и в сурова тъкан на плацентата (50 μg общ протеин, път 3). След като плацентата се измие от интервилозна кръв, адипонектиновите сигнали вече не се откриват (пътища 4 и 5). Това показва, че експресията на адипонектинов протеин, открита в терминална плацента, се отчита от системната кръв, уловена в интервилното кръвно пространство.

Експресия на лептин, TNF-α и IL-6 в срочна плацента (38–39 седмици). Абсолютните нива на иРНК за лептин, TNF-α и IL-6 бяха измерени чрез RT-PCR в реално време, използвайки актин като контрол за нормализиране. □, Контролни субекти, n = 8; ▪, пациенти с GDM, n = 7. Данните са изразени като средни стойности ± SE. Статистическата разлика е изчислена с помощта на неспарен t-тест на Student. * P стойност Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Освобождаването на лептин и TNF-α чрез човешка плацента, перфузирана in vitro

Благодарности

Тази работа беше подкрепена отчасти от безвъзмездни средства от Юбилейния фонд; Австрийска национална банка, Виена, Австрия (7620, 8777, 8339, 10053 и 10896); Австрийската научна фондация, Виена (10900 и 13321); Институт за национално де ла Санте и де ла Речерче медикале (INSERM); Alfediam-Roche Pharma; Американската диабетна асоциация (1-04-TLG-01); и Диабетната асоциация на Голям Кливланд.

Бележки под линия

Тази статия се основава на презентация на симпозиум. Симпозиумът и публикуването на тази статия станаха възможни с неограничен образователен грант от LifeScan, Inc., компания Johnson & Johnson.

Таблица на друго място в този брой показва конвенционални и Système International (SI) единици и коефициенти на преобразуване за много вещества.

    • Приет на 14 юли 2006 г.
    • Получено на 28 март 2006 г.
  • ГРИЖА ЗА ДИАБЕТ