Свързани термини:

  • LDL рецептор
  • Лезия
  • Протеин
  • Холестерол
  • Липидна диета
  • Затлъстяване
  • Messenger РНК
  • Атеросклероза

Изтеглете като PDF

За тази страница

Диетични и хипоксични протоколи, които променят плацентарната генна експресия в отговор на майчин стрес

Антенатален майчински калориен излишък

В търсене на патогенеза

Даниел Стайнберг, доктор по медицина, в Холестероловите войни, 2007 г.

РЕГРЕСИЯ ПРИ ЖИВОТНИ

Anitschkow демонстрира, че когато зайците, хранени с холестерол, бъдат върнати на чау диета, има определена, но непълна регресия на аортните лезии (128). Повечето от устойчивите липиди изчезнаха, както и повечето от пенестите клетки и други клетъчни елементи. Това обаче беше бавен процес, отнемащ повече от година и далеч не беше завършен. Това отчасти беше така, защото зайците на диета с висок холестерол съхраняват големи количества холестерол в тъкани, различни от артериите; това бавно се освобождава, така че холестеролът в кръвта остава висок за известно време. Някои зайци всъщност показват някаква по-нататъшна прогресия веднага след спиране на богатата на холестерол диета (2; 129).

Степента, до която лезиите са потенциално обратими, е драматично показана при нечовешките примати от Armstrong et al. в лабораторията на Конър в Университета на Айова (19; 130). Те са изследвали маймуни резус, които са били хранени с богата на мазнини/холестерол, атерогенна диета в продължение на 17 месеца и след това са били върнати на неатерогенна диета в продължение на 40 месеца (или диета без холестерол, ниско съдържание на мазнини или без холестерол, но царевица богата на масло диета). Резултатите в двете регресионни групи бяха сравними и бяха обединени. Нивото на холестерола в кръвта в контролите е 140 mg/dl и се повишава до малко над 700 mg/dl при атерогенната диета. В рамките на 60 дни след възобновяване на нормалната диета стойността е спаднала до 138 mg/dl. Контролна група беше жертвана на 17 месеца, за да се установи базовата тежест на лезиите и на 17 месеца лезиите бяха доста тежки. Средната стеноза в коронарните артерии е била 53-65 процента и лезиите са натоварени с липиди. След 40 месеца на диета без холестерол средната стеноза е спаднала до 14-26% (Фигура 5.7).

chow

ФИГУРА 5.7. а). Почти напълно запушена коронарна артерия на резус маймуна, хранена с атерогенна диета от Armstrong et al. за 17 месеца. Нивото на холестерола в кръвта е около 700 mg/dl. (б). Коронарната артерия от резус маймуна хранеше същата атерогенна диета в продължение на 17 месеца, но след това се върна на диета с ниско съдържание на мазнини и ниско съдържание на холестерол в продължение на 40 месеца преди жертвата. Почти целият устойчив липид е изчезнал, луменът е възстановен почти до нормалното и артерията е значително реконструирана. Остава дебела влакнеста козина. Вижте текста за допълнителни подробности за протокола.

Източник: фотомикрографии с любезното съдействие на д-р Уилям Е. Конър. Тези фигури са възпроизведени в цвят в раздела за цветни плочи.

Площта на напречното сечение на интимата след 17 месеца на атерогенна диета е 0.720 mm 2; след 40 месеца на една от диетите за регресия средно 0,175 mm 2. Съдържанието на холестерол в коронарните артерии се е увеличило от контролна стойност от 6,8 mg/g сухо тегло до 51,2 през 17-те месеца на атерогенната диета; след 40 месеца на диета с регресия тя е спаднала до 18,1 (131). По този начин, около 70 процента от холестерола, натрупан в атерогенната диета, е мобилизиран. Този резултат при нечовешки примат беше достатъчно поразителен, за да породи надежди, че регресията може да е възможна при човешката болест.

Последните проучвания на модели на мишки показват още по-поразително колко драматична регресия може да бъде след коригиране на хиперхолестеролемията. Desurmont et al. (132) изследва регресията на лезиите при апоЕ-дефицитни мишки (на възраст 17 седмици) след бързо връщане на нивата на холестерола в норма чрез въвеждане на човешкия апоЕ ген с помощта на CMV-аденовирусен вектор. За да заобиколят проблемите с производството на антитела, те използваха мишки с дефицит на апоЕ на гола мишка. Общите нива на холестерола спадат от почти 600 mg/dl до по-малко от 100 mg/dl в рамките на 21 дни след инжектирането на аденовирусния вектор и се поддържат на това ниско ниво в продължение на почти 200 дни. Проксималните аортни лезии в групата, лекувана с аденовирус, са били под 10% от площта на тези при нелекувани апоЕ-дефицитни мишки на същата възраст. Нещо повече, макрофагите и клетките от пяна изчезнаха и имаше повторна ендотелизация на артериалната стена. Тъй като изглежда, че apoE влияе до известна степен на атерогенезата чрез механизми, които не са пряко свързани с нивата на липидите в кръвта, не всички промени в проучването на Desurmont може да се дължат само на понижаване на липидите.

Групата на Фишър възприе съвсем различен подход (133). Те трансплантираха аорти от 10-месечни мишки с дефицит на апоЕ или в мишки от див тип, или, като контрол за хирургичната процедура, в други мишки с дефицит на апоЕ. Използвайки този протокол, атеросклеротичният аортен сегмент незабавно се премества от атерогенна среда в неатерогенна среда. Два месеца след трансплантацията на мишки от див тип, лезиите бяха почти изчезнали; лезиите в аортите, трансплантирани на апоЕ-дефицитни реципиенти, са прогресирали до повече от два пъти по-големи от тези в аортите преди трансплантацията.

Взети заедно, тези резултати предполагат, че продължаващото присъствие на хиперхолестеролемия е необходимо за поддържане и прогресия на лезиите, поне в случай на относително ранни лезии. Вместо да разглеждаме възпалението и хиперхолестеролемията като алтернативен избор в патогенезата на атеросклерозата, може да е по-изгодно да ги разглеждаме като „партньори в престъплението“, както е обсъдено подробно другаде (106).

Без микроби мишка технология в сърдечно-съдовите изследвания

Влияние на Microbiota срещу без микроби или антибиотично лечение

Съобщава се, че предразположените към атеросклероза мишки без дефицит на Апое с нормална диета на чау на 20-седмична възраст имат повишени нива на общия плазмен холестерол и намалени триглицериди в сравнение с конвенционално отгледани мишки с дефицит на Апое [96]. Независимо от това, в това проучване е установено, че размерът на плаката и площта на липидите на плаката, както и интраплакните макрофаги са намалени в модела на мишки без дефицит на Apoe, в сравнение с конвенционално повдигнатите контроли с дефицит на Apoe.

В съответствие с това лечението на мишки с дефицит на Apoe, хранени със западна диета, с ампицилин намалява тежестта на аортната плака, но не засяга липидната зона на плаката [97]. За разлика от мишките с дефицит на Apoe, хранени с диета с чау, лечението с ампицилин на западни мишки с дефицит на Apoe намалява общия плазмен холестерол, общия LDL и общите нива на липопротеини с много ниска плътност (VLDL). За разлика от това, предишно проучване съобщава, че защитени с микробиота мишки с дефицит на Апое, хранени с облъчена диета с ниско съдържание на холестерол срещу развитие на атеросклеротични лезии [98] .

Хранене на лабораторната мишка

Мерел Рицкес-Хойтинга,. Ларс Фрис Микелсен, в Лабораторната мишка (Второ издание), 2012

Индуциращи атеросклероза диети

Използването на модели на трансгенни мишки вместо модели на мишки от див тип може да бъде добро алтернативно решение, тъй като тогава става възможно да се пропусне холатът от диетата. При нормална диета с чау, мишките с дефицит на апоЕ развиват плазмени нива на холестерол, които са поне 10 пъти по-високи от тези при дивите мишки и по-голямата част от холестерола е във силно атерогенната форма на VLDL [88]. Апо-дефицитните мишки развиват атеросклеротични лезии при нормална чау и при диета от западен тип, но лезиите се развиват по-бързо и в по-ранна възраст при диета от западен тип. Атеросклеротичните лезии при апоЕ-дефицитни мишки имат поразително сходни патологични характеристики и анатомични разпределения с тези на хората [88]. Мишката с дефицит на липиди с ниска плътност (LDL) не развива атеросклероза при нормална диета, но това може да бъде предизвикано чрез хранене с високо съдържание на мазнини. Характеристиките на лезиите са същите като при апо-дефицитната мишка, но образуването на лезии е по-контролируемо от диетичните промени [88]. Плазмените нива на холестерол са по-ниски, отколкото при апоЕ-дефицитните мишки и следователно са по-подобни на човека.

Ако до контролната диета се използва тестваща диета, предизвикваща атеросклероза, трябва да се внимава да се направи подходящ изокалоричен обмен между контролната и тестовата диета. При изокалорично обменени диети само приемът на мазнини и въглехидрати (в грамове) ще бъде различен между двете групи. Приемът на всички други хранителни вещества ще бъде подобен, като по този начин ще се позволи по-надеждна интерпретация на резултатите поради оптималната стандартизация.

Предклинична оценка на канцерогенността, използвайки стандартно отгледани и генетично модифицирани модели на гризачи

Диета и питейна вода

С изключение на гладуванията преди планираните кръвоизливи за клинична патология, на всички животни е разрешен безплатен достъп до сертифицирана чау диета по всяко време на проучването. Сертифицирани диети за гризачи се предлагат от няколко търговски доставчика; всяка партида сертифицирана диета се анализира, за да се гарантира, че тя не съдържа замърсители на нива, които биха могли да попречат на проучването. Аналитичните данни от всяка партида диета, използвана в проучването, се поддържат заедно с записите от изследването.

Трябва да се отбележи, че храненето на животни на ограничена основа, вместо да се разрешава достъп до диета, е препоръчано от някои изследователи като подход за подобряване на цялостното здраве на животните, намаляване на интеркурентната смъртност по време на хронични биоанализи и намаляване на честотата на спонтанни тумори . Въпреки че ефектите от режимите за ограничаване на храната върху оцеляването на животните, телесното тегло и туморогенезата са ясни, този подход за изследване е много трудоемък и е технически възможен само при животни, които са настанени индивидуално. Освен това NTP стигна до заключението, че диетичните ограничения намаляват чувствителността на биоанализите за канцерогенност на гризачи [1]. Поради тези причини провеждането на биологични тестове за канцерогенеза с използване на протоколи за ограничаване на храненето не е възприето от повечето лаборатории.

По време на проучването на животните е разрешен безплатен достъп до питейна вода. В повечето случаи се осигурява грубо филтрирана градска вода; в някои случаи може да се използва вода, която е претърпяла допълнително пречистване чрез филтриране или дестилация с обратна осмоза. Използването на подкиселена вода не се препоръчва специално за хронични биологични тестове. Питейната вода се предоставя най-често за изследване на животни с помощта на автоматични системи за напояване, но може да се осигурява и от бутилки с вода.

Пробите вода се събират от стаята за животни по редовен график през цялото проучване и се анализират както за микробно замърсяване, така и за възможно химическо замърсяване. Записите за микробни и химични анализи на водни проби се поддържат заедно с записите от изследването.

G Рецептори, свързани с протеини в енергийната хомеостаза и патогенезата на затлъстяването

1.11.1 Състояние на нормална чау диета

Няма значителна разлика в приема на храна или дължината на тялото между нулевите мишки с рецептор на грелин и мишките от див тип, хранени с нормална диета, 99 въпреки че ендогенният лиганд GHS-R1a грелин не успява да стимулира освобождаването на GH в тези нулеви мишки с рецептор на грелин . Нещо повече, както костната минерална плътност, така и костната маса са сравними при нулевите отпадъци от див тип и рецепторите на грелин, което предполага, че липсата на грелин рецептор не нарушава растежа на костите. Телесното тегло на нулевите мишки с рецептор на грелин е умерено по-ниско от това на мишки от див тип на възраст от 16 до 24 седмици. Следователно е малко вероятно грелинът да играе доминираща роля при определяне на растежа и състава на тялото. 99

Истории на случаите

8.07.6 Езетимиб и статини

Фигура 23. Ефект на езетимиб и ловастаин при кучета, хранени с чау.

Подобни експерименти демонстрират сравним ефект при други видове и при други статини. Тези данни предполагат, че езетимиб ще бъде ефективен при намаляване на нивата на холестерола при хората и ще бъде особено ефективен в комбинация с инхибитори на HMG-CoA редуктаза.

Аминокиселини с разклонена верига, част Б

Yi-Shuian Huang, David T. Chuang, в Методи в ензимологията, 2000

Модел на животни

Фиг. 2. Ефекти от приложението на дексаметазон върху нивото на киназна иРНК при плъхове, хранени с 0% протеинова диета. Плъховете са хранени с 0% протеинова диета в продължение на 14 дни, за да се индуцира нивото на иРНК на чернодробната киназа и след това интраперитонеално се инжектира с дексаметазон или контрол с разредител. Бяха проведени Northern blot анализи на киназните, PEPCK и GAPDH иРНК и 18S рРНК. Общата РНК (20 μg всяка) на черния дроб се изолира от диета, хранена с чау (диета 1); 0% протеинови хранителни плъхове, инжектирани с разредители (пътеки 2 и 3, дубликати от един плъх), или идентично хранени плъхове, инжектирани с 1 mg дексаметазон/100 g телесно тегло/ден (линии 4 и 5, изолирани от един плъх, платна 6 и 7 от друг плъх).

[Взето с разрешение от Y. S. Huang и D. T. Chuang, Biochem. J. 339, 503 (1999).]