Тошифуми Окуса

1 Катедра за изследване на микробиота, Медицински факултет на университета Juntendo, Токио, Япония

2 Катедра по гастроентерология и хепатология, Университет Джикей, болница Кашива, Кашива, Япония

Шигео Койдо

2 Катедра по гастроентерология и хепатология, Университет Джикей, болница Кашива, Кашива, Япония

Юрико Нишикава

1 Катедра за изследване на микробиота, Медицински факултет на университета Juntendo, Токио, Япония

Нобухиро Сато

1 Катедра за изследване на микробиота, Медицински факултет на университета Juntendo, Токио, Япония

Свързани данни

Резюме

Заден план: Хроничният запек, включително функционален запек и синдром на раздразнените черва от тип запек, е широко разпространено, многофакторно стомашно-чревно разстройство и неговата етиология и патофизиология остават слабо разбрани. Наскоро проучвания, използващи профилиране на микробиота, базирана на 16S рРНК, демонстрират дисбиоза на чревната микробиота при хроничен запек.

Цели: Да се ​​предостави преглед на последните проучвания за микробиота при хроничен запек и лечение на хроничен запек с използване на пробиотици, пребиотици, синбиотици, антибиотици и трансплантация на фекална микробиота (FMT).

Методи: Търсенията в PubMed бяха извършени до 1 август 2018 г., използвайки ключови думи: „IBS“, „IBS-C“, „синдром на раздразненото черво“, „синдром на раздразненото черво с запек“, „функционален запек“, „хроничен запек“ в комбинация с „черва микробиота, „дисбиоза“, „чревна микрофлора“ за микробиота при хроничен запек и в комбинация с „пробиотици“, „пребиотици“, „синбиотици“, „антибиотици“ и „трансплантация на фекална микробиота“.

Резултати: Констатациите на чревната микробиота при функционален запек са непоследователни и в момента не съществува консенсус. Въпреки че не съществува ясен консенсус, в сравнение със здрави пациенти, пациентите с IBS-C имат по-ниско ниво на актинобактерии, включително бифидобактерии, във фекалните си проби и по-високо ниво на Bacteroidetes в лигавицата си. В повечето рандомизирани контролирани и паралелни групи проучвания, пробиотиците, пребиотиците, синбиотиците, антибиотиците и терапията с FMT за хроничен запек са били ефективни с малко странични ефекти. Има обаче много проучвания в малък брой и видовете пробиотици са различни, трудно е да се оцени ефектът.

Заключения: Доказателствата сочат, че дисбиозата на чревната микробиота може да допринесе за функционален запек и синдром на раздразнените черва от тип запек. Насочването на лечения за дисбиоза на запек от пробиотици, пребиотици, синбиотици, антибиотици и FMT може да бъде нова опция, особено за рефрактерния запек към конвенционалните терапии.

Въведение

Напоследък, вместо културни методи, молекулярни подходи, базирани на 16S рДНК генна последователност, използвани за анализ на чревната микробиота. Напредъкът в независимите от културата технологии показа огромното разнообразие, функционален капацитет и свързана с възрастта динамика на човешкия микробиом. Голям брой разнообразни микробни видове се намират в дисталния стомашно-чревен тракт, а чревната микробиота дисбиоза - дисбаланс в състава и функцията на тези чревни микроби - е свързана със заболявания, вариращи от локализирани гастроентерологични нарушения, включително запек до психоневротични, дихателни, метаболитни, чернодробни, и сърдечно-съдови заболявания (1, 2).

Функционалният запек (FC: ромска класификация II-IV) обикновено се категоризира в нормален транзитен запек (NTC), бавен транзитен запек (STC) и дефекационни или ректални евакуационни нарушения, въз основа на специфични тестове като време на преход на дебелото черво, оценка на манометрията и дефекография ( Фигура 1 ). Нарушенията на дефекацията или ректалната евакуация се причиняват от дисинергия на тазовото дъно, както и намаляване на интраабдоминалното налягане (акт на потискане), ректално сензорно възприятие и ректално свиване, което предполага, че този тип FC не е свързан с чревната микробиота. За разлика от тях, NTC и STC са свързани с чревната микробиота. Интересното е, че повечето литература от западните страни отчита връзка между STC и чревната микробиота (3). Хроничният запек, придружен от коремна болка, се класифицира като синдром на раздразнените черва със запек (IBS-C: класификация на ромите II-IV). Доказано е, че чревната микробиота играе роля в IBS-C.

микробиота

Три широки категории функционален запек.

Доскоро запекът беше изследван по отношение на чревната функция, но много проучвания разкриха дисбиоза на чревната микробиота при пациенти със запек в сравнение със здрави контроли. В този преглед ще обобщим настоящите доказателства, подкрепящи ролята на чревната микробиота в патогенезата и лечението на хроничен запек, насочена към дисбиозата на чревната микробиота.

Чревна микробиота при функционален запек

Таблица 2

Дисбиоза при синдром на раздразнените черва със запек.

ПрепраткиМетодиМатериалиПациентиКонтролиРезултат
Malinenet ал. (10)Количествена RT-PCRИзпражненияIBS-C (n = 9)
(средна възраст 46,5 години)		HC (n = 22)
(средна възраст 45 години)		IBS-C: Veillonella spp ↑
Maukonen et al. (11)DGGE и количествена RT-PCRИзпражненияIBS-C (n = 6)
(средна възраст 45 години)		HC (n = 16)
(средна възраст 45 години)		IBS-C: Clostridium coccoides-E. правоъгълна група ↓
Rajilić-Stojanović и др. (12)Филогенетични 16S рРНК микрочипове и количествена RT-PCRИзпражненияIBS-C (n = 18)
(средна възраст 49 години)		HC (n = 46)
(средна възраст 45 години)		IBS-C: Firmicutes (Clostridium) ↑
Bacteroidetes tes
Актинобактерии ↓,
Chassard и сътр. (13)КултураИзпражненияIBS-C женски (n = 14)
(средна възраст 48 години)		HC женски (n = 12)
(средна възраст 30 години)		IBS-C: Enterobacteriaceae ↑
Сулфат-редуциращи бактерии ↑ Бифидобактерии ↓
Лактобацили ↓
Durbán et al. (14)16S rRNA генно секвениране (V1 – V2)ЛигавицаIBS-C (n = 3)
(средна възраст ND)		HC (n = 9)
(средна възраст ND)		IBS-C: Bacteroidetes ↑
Enterobacteriaceae ↑
Parkes et al. (15)РИБАЛигавицаIBS-C (n = 20)
(средна възраст 32,4 г.)		HC (n = 26)
(средна възраст 46,1 г)		IBS-C: Bacteroidetes ↑
Бифидобактерии ↑
C. coccoides-Eubacterium rectale ↑

IBS-C, запек, преобладаващ синдром на раздразнените черва; HC, здравословен контрол; RT-PCR, PCR в реално време; DGGE, анализ на денатурираща градиентна гел електрофореза; FISH, флуоресцентна in situ хибридизация; ND, Без описание.

Използвайки тестове за бактериална култура, Malinen et al. (10) демонстрира, че пациентите с IBS-C са имали значително повишени нива на видовете Veillonella в сравнение с тези на здрави контроли (p Фигура 2). Наблюдението, че нивото на Bacteroidetes е било високо в лигавицата на дебелото черво е в съответствие с предишно проучване на Parthasarathy et al. (8), който изследва лигавичната микробиота при пациенти с ФК. Чревните бактерии, прикрепени към лигавицата на дебелото черво, могат да потиснат чревната подвижност чрез метаболити, произведени директно или от тях.

Дисбиоза при IBS-C пациент.

Лечение на хроничен запек с използване на пробиотици, пребиотици и синбиотици

Пребиотиците са несмилаеми въглехидрати, като олигозахарид и инулин, които увеличават количеството на пробиотици, като Bifidobacteria и Lactobacillus, които често се срещат при хората. Алгоритъмът на изследванията, включени в прегледа, е показан на допълнителна фигура 3. Таблица 3 обобщава RCT, които са изследвали ефектите на тези пребиотици, пробиотици и синбиотици (16–37).

Таблица 3

Рандомизирани контролирани и паралелни групи проучвания на пребиотици, пробиотици и синбиотици за хроничен запек.

ПрепраткиИнтервенции (n)Контроли (n)Пребиотици или пробиотициКонтролни материалиРезултат
ПРЕБИОТИКА
Bouhniket al. (16)33
(средна възраст 59 години)		32
(средна възраст 57 години)		ЛактулозаПолиетилен гликолНяма съществени разлики
Linetzky Waitzberg et al. (17)28 женски
(средна възраст 36,1 г.)		32 жени
(средна възраст 40,2 г.)		ИнулинМалтодекстринНяма съществени разлики
ПРОБИОТИКА
Koebnick et al. (18)35
(средна възраст 43,3 г.)		35
(средна възраст 44,6 г.)		L. casei ShirotaНапитка без пробиотициЧестота на дефекация ↑
(p = 0,004)
Твърдо изпражнение ↓ (p Таблица 3, всички проучвания при възрастни показват ефективността на пробиотиците за лечение на запек. Ishizuka и сътр. Провеждат кръстосано проучване, като прилагат или 10 10 cfu/100 ml от B. lactis GCL2505 или млечен продукт без бактерии като плацебо при 17 пациенти със запек. Две седмици след приложение, пациентите, които са получавали B. lactis, са имали значително увеличение на честотата на дефекация и количеството на изпражненията (19). Тъй като пациентите са имали по-голямо количество B. lactis в изпражненията си, авторите стигат до заключението, че бактериалният растеж може да е допринесъл за подобряване на симптомите на запек.Наскоро Yoon и сътр. проведоха RCT чрез прилагане на 3.0 × 108 CFU/g от Streptococcus thermophilus MG510 и 1.0 × 108 CFU/g от Lactobacillus plantarum LRCC5193 със 171 случая в много случаи (26). Те стигнаха до заключението, че пробиотиците значително подобряват консистенцията на изпражненията при пациенти с хроничен запек. Освен това благоприятният ефект на L. plantarum върху консистенцията на изпражненията остана след прекратяване на приема на пробиотици. При деца запекът е клинично значим проблем и се правят много RCT чрез прилагане на пробиотици. Bu et al. да се оцени ефикасността на пробиотиците (Lactobacillus casei rhamnosus, Lcr35) за лечение на деца с хроничен запек и да се сравни ефектът му с магнезиев оксид (MgO) и плацебо (27). Те съобщиха, че Lcr35 е ефективен при лечение на деца с хроничен запек. Няма статистически значима разлика в ефикасността между MgO и Lcr35, но по-малко коремна болка е възникнала при използване на Lcr35. Въпреки това, скорошни RCT проучвания на Tabbers et al. (30) и Wojtyniak et al. (31) не съобщават за значителен ефект на Bifidobacterium lactis и Lcr35 за функционален запек в сравнение с плацебо.

В описаните по-горе проучвания са съобщени малко странични ефекти като коремна болка, коремно раздуване, повръщане (16, 30, 32), което показва, че приложението на тези средства е безопасно. Следователно пробиотиците, пребиотиците и синбиотиците могат да бъдат ефективни възможности за лечение на запек. Тъй като има много изследвания в малък брой и видовете пробиотици са различни, е трудно да се оцени ефектът. Следователно ще е необходимо да се проведат редица проучвания върху специфични пробиотици.

Лечение на хроничен запек с използване на антимикробни агенти

Предишни проучвания предполагат връзка между запек и метаногенни бактерии чрез хипотезата, че метаногенната чревна микробиота води до развитие на запек чрез намаляване на движението на червата (38). Проучванията показват, че пациентите с хроничен запек имат повече метаногенни бактерии, отколкото здрави индивиди (39, 40).

В проучване на Low et al. (41), пациенти с IBS-C с> 3 ppm продукция на метан са били лекувани с рифаксимин и неомицин в продължение на 10 дни и промените в симптомите и резултатите от тестовете за дишане са изследвани с помощта на лактулозно дихателно тестване. Пациентите са получавали неомицин и рифаксимин (n = 27), самостоятелно неомицин (n = 8) или самостоятелно рифаксимин (n = 39). Симптомите се подобриха съответно при 85, 63 и 56% от пациентите, демонстрирайки значително подобрение в групата на неомицин + рифаксимин в сравнение с групата, приемаща само рифаксимин (р = 0,01). Освен това пациентите, получавали неомицин + рифаксимин, са имали значително намалено ниво на метаногенни бактерии. Осемдесет и седем процента от пациентите са имали ниво на производство на метан. Таблица 4 обобщава проучвания (42-47) за лечение на рефрактерен запек чрез трансплантация на фекална микробиота (FMT). Borody et al. (42) извърши FMT на 4 пациенти с хроничен запек и демонстрира незабавни подобрения в симптомите, като коремна болка, ранно засищане и гадене, както и значително подобрение в честотата на дефекация до един или два пъти дневно. Освен това, в доклад за случай на пациент с огнеупорен запек, авторите демонстрират, че FMT ефективно предизвиква дефекация 2-3 дни след трансплантацията, с честота на дефекация веднъж или два пъти дневно (43). Ge et al. (44) извърши FMT на 6 пациенти със STC и демонстрира значително увеличение на честотата на дефекация, от 1,6 ± 0,2 пъти седмично при предварително лечение до 5,0 ± 0,4 пъти седмично на 12 седмици след лечението (p (75K, jpg)