Източник: Списание за възстановителна медицина, том 6, номер 1, 6 декември 2017 г., стр. 46-52 (7)

микробиом

Автор: Борек, Кармия

РЕЗЮМЕ

ВЪВЕДЕНИЕ

Хората и други гръбначни животни са колонизирани от широк спектър от микроби, наречени общо микробиота или микробиом, термини, които определят генома на микробиотата. 1 Смята се, че дисталната част на червата съдържа 10–100 трилиона микроби, кодиращи 100 пъти повече гени от човешкия геном и играеща роля за здравето и заболяванията. 2 Нарушеният микробиом, дължащ се на променени здравословни или екологични фактори, може да увеличи риска от инфекции и метаболитни нарушения, включително затлъстяване, инсулинова резистентност, диабет, дислипидемия, високо кръвно налягане и сърдечно-съдови заболявания. 2 - 8

Ролята на микробиома при затлъстяването беше отбелязана чрез наблюдение, че мишки без микроби, които нямат микробиом, са по-слаби от конвенционално отглежданите мишки. 4 - 7 Въвеждането на чревния микробиом от конвенционално отглеждани мишки в мишки без микроби (процес, наречен конвенционализация) произвежда бързо 60% увеличение на телесните мазнини в рамките на 14 дни, въпреки по-ниския прием на чау, нормализирайки затлъстяването до нивата на конвенционално отгледаните мишки. 7 По-слабото състояние на мишките, при които липсва микробиом, се дължи на неспособността им да ферментират богата на полизахариди храна до късоверижните мастни киселини, които са източник на енергия и липогенеза. Прехвърлянето на микробиома от конвенционалните мишки към мишки без микроби обърна ситуацията, увеличавайки затлъстяването и инсулиновата резистентност. 7

Способността за прехвърляне на затлъстелия или слаб фенотип върху мишки без микроби с помощта на микробиома беше допълнително наблюдавана в проучване, използващо микробиома на човешки женски близнаци, различни при затлъстяване. Чревният микробиом, добит от затлъстели близнаци и прехвърлен чрез сондаж на мишки без микроби на диета с ниско съдържание на мазнини, води до затлъстяване на мишките; мишките, колонизирани с микробиома от постния близнак, останаха слаби. 9

ЕФЕКТИ НА ДИЕТА

Диетичната модификация на чревния микробиом влияе върху затлъстяването. 6, 8, 10 - 17 Ефектът е бърз, като диета с високо съдържание на мазнини променя микробиома в рамките на един ден. 8 Диета-индуцираните промени са селективни. Западната диета с високо съдържание на мазнини и захар корелира с повишен дял на микробите Firmicutes, които са ефективни при събирането на енергия от храната, спрямо по-малко ефективните Bacteroidetes, което потенциално води до затлъстяване. 11 Събраната енергия се генерира от иначе несмилаеми полизахариди, ферментирали от микробиозни ензими, които не са кодирани в човешкия геном. Ферментационните продукти включват монозахараиди и късоверижни мастни киселини, които се абсорбират в кръвообращението, стимулирайки синтеза на триглицериди в черния дроб и включването им в адипоцити или действайки като регулаторни молекули. 7

Основните късоверижни мастни киселини, произвеждани от микробиома, са ацетат, бутират и пропионат. 1 - 3 Сред трите, бутиратът и пропионатът са предимно антиобезогенни, докато ацетатът има по-голям обезогенен потенциал. 3 Ацетатът се окислява от скелетния и сърдечния мускул и от мозъчните клетки до въглероден диоксид и други метаболити и от адипоцити за липогенеза, където се крие неговият обезогенен потенциал. Бутиратът се метаболизира до кетонни тела, които осигуряват енергия на епитела на дебелото черво. Бутиратът подобрява инсулиновата чувствителност, има противовъзпалителен потенциал, намалява възпалението на лигавицата и укрепва епителната бариера срещу инвазия и колонизация на патогени, важна функция, тъй като нарушаването на екологичното равновесие в червата (т.е. дисбиоза) поради отслабена бариера е свързано със затлъстяване и свързаните с него съпътстващи заболявания.

Установено е, че пропионатът инхибира синтеза на холестерол и инхибира експресията на резистин 3, получен от адипоцити сигнален полипептид, замесен в инсулинова резистентност, медиирана от затлъстяване. Освен това, бутиратът и пропионатът спомагат за регулирането на теглото чрез стимулиране на анорексогенни чревни хормони, които насърчават намаляване на приема на храна.

Повечето проучвания за ефектите на късоверижните мастни киселини върху метаболизма, включително затлъстяването, са правени с гризачи и често водят до противоречиви резултати. В зависимост от чревния микробиом и усвоената храна, късоверижните мастни киселини могат да имат различни метаболитни ефекти, което води до намалено, както и повишено затлъстяване. 11.

Изследвания с хора показват, че разликите в червата и диетата влияят върху микробиома и енергийния баланс. 12 - 16 Например, лица, склонни към затлъстяване, могат да съдържат чревен микробиом, който транспортира монозахараиди по-ефективно и извършва по-ефективно извличане и съхраняване на енергия от диетата, отколкото микробиома на слаби индивиди. В проучване, разглеждащо връзката между модификацията на микробиома на диетата и затлъстяването, 12 затлъстели хора са били назначени за 1 година на нискокалорична диета, която е била или с мазнини, или с въглехидрати. Генетичен анализ на проби от изпражненията показа, че 70% от микробните видове са уникални за всеки човек и остават постоянни във времето, като членовете на подразделенията Bacteroidetes и Firmicutes доминират в микробиома. 12 Затлъстелите хора са имали по-малко Bacteroidetes и повече Firmicutes, отколкото постните контролни субекти. Загубата на тегло увеличава дела на Bacteroidetes спрямо Firmicutes, независимо от вида на диетата. 10, 13 В друго проучване с 12 слаби и 9 затлъстели хора, които консумират диети, вариращи в калориен прием (2400 срещу 3400 ккал), изследователите установяват, че по-високият калориен прием, който увеличава телесното тегло, е пряко свързан с 20% увеличение на Firmicutes и 20% намаление на Bacteroidetes. 16.

ВЛИЯНИЕ НА СЪДЪРЖАНИЕТО НА ДИЕТА В МИКРОБИОМА

ДЕТСКИ МИКРОБИОМ ВЪВ ВРЪЗКА С ПО-КЪСНОТО ЗАТЪЛВАНЕ

Преобладаването на някои видове микробиоми в ранна детска възраст може да бъде свързано с наднормено тегло и затлъстяване в по-късна възраст. 18 бебета с нормално тегло на възраст 6 и 12 месеца показват по-високи нива на бифидобактерии в сравнение с деца на същата възраст, които развиват затлъстяване на възраст от 7 години. Кърменето изигра определяща роля в състава на микробиома и за намаляване на склонността към затлъстяване в по-късния живот. 18 Бифидобактерии, особено Bifidobacterium breve,B. infantis, и B. longum, обикновено колонизират чревния микробиом на здрави кърмачета, намалявайки риска от наднормено тегло или затлъстяване в детска възраст с 13% -22%. Колкото по-дълго бебето е кърмено, толкова по-малка е вероятността от затлъстяване в по-късен етап. 18.

ИЗКУСТВЕНИ ПОДСЛАДИТЕЛИ И ЗАТЪЛВАНЕ

Изкуствените подсладители, консумирани за борба с наддаването на тегло, могат да допринесат за затлъстяването, като променят микробиома и предизвикват метаболитни промени, свързани с метаболитния синдром. 19 Мишки, хранени със захарин, сукралоза или аспартам в продължение на 11 седмици, показват непоносимост към глюкоза, в сравнение с контролните мишки, хранени с глюкоза или захароза, които остават толерантни към глюкозата. Захаринът оказа най-дълбокия ефект и беше използван в по-нататъшни проучвания като прототип на подсладител. Диета с високо съдържание на мазнини предизвиква непоносимост към глюкоза при мишки, хранени със захарин, но не и при контролни мишки, хранени с глюкоза. Антибиотичното лечение, което убива микробиома, предотвратява непоносимостта към глюкоза. Фекалиите, трансплантирани от мишки с непоносимост към глюкоза, хранени със захарин, на мишки без микроби, предизвикват непоносимост към глюкоза при мишки без микроби, което предполага, че метаболитните нарушения, настъпили след приема на изкуствения подсладител, са медиирани от чревния микробиом. 19.

В проучване при хора, дългосрочният прием на захарин от 381 индивида без диабет (44% мъже, 56% жени) корелира с наддаването на тегло и по-високото ниво на глюкоза на гладно. 19 В проспективно проучване здрави доброволци (петима мъже и две жени, на възраст 28–36 години), които не са използвали изкуствени подсладители, консумират от Американската администрация по храните и лекарствата максимална дневна доза търговски захарин (5 mg/kg телесно тегло) за 5 дни. Повечето (четири от седем) от доброволците показват непоносимост към глюкоза в рамките на дни след консумацията на захарин. Трима не отговаряха и останаха толерантни към глюкозата след консумация на захарин, което показва разлики в човешкия метаболитен отговор на изкуствения подсладител. Респондентите показаха изразени промени в своя микробиом, докато неотговарящите имаха малко промени. Вземането на изпражнения от отговорилите преди и след консумацията на захарин и прехвърлянето им в мишки без микроби води до промяна на непоносимостта към микробиом и глюкоза само при мишките, дадени изпражнения от консуматори на захарин, взети след консумация на захарин. За разлика от това, мишките, които са получили изпражнения от неотговарящи, показват нормален глюкозен толеранс и непроменен микробиом. 19.

Тези проучвания показват, че използването на някои заместители на захарта за предотвратяване на затлъстяването може потенциално да увеличи риска от затлъстяване при някои хора чрез промяна на чревния микробиом и предизвикване на метаболитни промени, свързани със затлъстяването. Отговорите и крайният резултат обаче са индивидуализирани, обусловени от личните различия в микробиома и възможността за модифицирането му от определен подсладител.

ДИЕТИЧЕН МАНИПУЛИРАНЕ НА ЧРЕВНИЯ МИКРОБИОМ

ПРЕБИОТИКА

Пребиотиците са несмилаеми храни, които стимулират растежа и/или активността на микробите на дебелото черво. 20 - 27 Те предлагат безопасно средство за модулиране на чревния микробиом с потенциал за подобряване на взаимодействията между гостоприемника и бактериите при затлъстяване. 21, 22 Пребиотиците променят микробиома, предимно чрез увеличаване на концентрацията на бифидобактерии. 25, 26 Съобщаваните метаболитни промени, които се случват, включват намаляване на чернодробния холестерол и триглицериди, понижаване на маркерите за възпаление, 23 повишена ситост, 24 и намалена телесна мазнина при деца със затлъстяване. 26 Доброволци, погълнали фруктоолигозахарид инулин при 10 g/ден в продължение на 16 дни, показват увеличение на Bifidobacterium юношески от 0,89% на изходно ниво до 3,9%. 25

ПРОБИОТИКА

Пробиотиците са живи бактерии и се съдържат в кисело мляко, кефир, ферментирало сирене и стандартизирани добавки. Пробиотиците модулират микробиома, но за разлика от пребиотиците, те се задържат за кратки периоди след приема и не стават постоянни членове на микробиома. 28

Проучванията върху животни и хора предоставят доказателства, че селективните пробиотици могат да помогнат за предотвратяване на затлъстяване. 29 - 31 Изследователите тестваха ефектите на патентована пробиотична формула върху контрола на теглото, използвайки пробиотичната добавка VSL # 3, която съдържа осем щама живи бактерии: Streptococcus thermophilus,B. brevi, B. longum, B. infantis, Lactobacillus acidophilus, L. plantarum и L. paracasei. В проучването, 20 здрави млади мъже, които не са без мазнини, консумират диета с високо съдържание на мазнини в продължение на 2 седмици, като 10 получават VSL # 3, а останалите 10 - плацебо. Мъжете, лекувани с пробиотици, наддават по-малко тегло от тези на плацебо. 29

Селективните пробиотици могат да насърчат увеличаването на теглото

Пробиотиците са използвани в селското стопанство за насърчаване на растежа на селскостопански животни. При определени обстоятелства избрани микроби могат да повлияят по подобен начин върху хората, като модифицират микробиома. 32 Високите нива на някои чревни лактобацили могат да увеличат теглото и хипергликемията при здрави възрастни, въпреки че ефектите са специфични за щама и дозата. Както бактериалният щам, така и гостоприемникът са важни при определянето дали пробиотичният препарат ще играе роля за инхибиране или насърчаване на наддаването на тегло и е възможно някои продавани пробиотици да съдържат щамове, които благоприятстват затлъстяването. Lactobacillus acidophilus прием, както и L. fermentum и L. ingluviei, са били свързани с наддаване на тегло при хора и животни, докато приемът на L. gasseri или L. plantarum от затлъстели хора и животни води до загуба на тегло. 32, 33 Защото повечето търговски пробиотични препарати включват Лактобацилус щамове, може да е препоръчително да се наблюдават щамовете на Лактобацилус в подготовката.

Пробиотиците могат да бъдат мишени за фаговата инфекция. Досега има ограничен научен интерес към идентифицирането на фаги, специфични за пробиотичните бактерии. Необходими са нови методи за предотвратяване или ограничаване на потенциалните отрицателни ефекти от фаговите инфекции върху пробиотичните култури. 34

ПРОМЯНА НА МИКРОБИОМА ПО СИНБИОТИКА И ФЕКАЛНИ ТРАНСПЛАНТИ

Синбиотиците, които комбинират пребиотици и пробиотици, подпомагат оцеляването на пробиотичните щамове, като им предоставят пребиотични субстрати за ферментация. 35 Все пак инвитро проучванията показват, че синбиотиците са по-ефективни от пребиотиците или пробиотиците при промяна на чревния микробиом, проучванията при хора за употребата на синбиотици при лечение на затлъстяване са ограничени. 36 Съобщава се, че фекалната трансплантация от слаби на затлъстели лица като средство за лечение на затлъстяване повишава чувствителността към инсулин. 37 Използването на този метод като лечение на затлъстяване изисква повишено внимание поради опасността от включване на вирусни патогени във фекалната трансплантация.

КЛИНИЧНИ СЪОБРАЖЕНИЯ

Диетата може селективно да модифицира състава на микробиома в рамките на 1 ден. Както съдържанието на диетата, така и нейната калорична стойност са критични. Диетите с високо съдържание на мазнини или диетите, богати на калории от въглехидрати, увеличават дела на Firmicutes спрямо Bacteroidetes, стимулирайки липогенезата и увеличаването на теглото. Хипоенергетичната (или с ниско съдържание на въглехидрати или с ниско съдържание на мазнини) диета увеличава дела на Bacteroidetes спрямо Firmicutes паралелно със загуба на тегло. Източникът на мазнини е важен. Както се вижда при животните, наситените мазнини имат различен ефект върху чревния микробиом; променен микробиом след хранене с ненаситени мазнини може да предпази от наддаване на тегло, предизвикано от наситени мазнини. 6

Малък брой опити показват, че модифицирането на диетата чрез пребиотици, пробиотици или синбиотици намалява метаболитните маркери, свързани със затлъстяването. 31, 35 Необходими са големи проспективни проучвания, за да се дадат убедителни отговори. Пребиотиците като инулин променят микробния състав. Пробиотиците трябва да се приемат редовно за ефект, тъй като микробите не стават постоянни популации в червата. Различните източници на пробиотици се различават по видовете и броя на микробните видове. Следователно, те могат да увеличат или намалят теглото, в зависимост от съдържанието им в микробни видове и приемащия гостоприемник. 32, 33 Необходими са повече изследвания за идентифициране и насърчаване на растежа на чревните микроби, които биха били най-ефективни за намаляване на затлъстяването.

Доказано е, че поглъщането на избрани изкуствени подсладители увеличава маркерите на метаболитния синдром и затлъстяването, като нарушава микробиома. 19 Ефектите при хората са бързи. В малко проспективно проучване хората, консумиращи високи дози захарин, показват инсулинова резистентност само след 5 дни. Важен момент беше фактът, че отговорите варираха, като някои хора не бяха засегнати от изкуствения подсладител. 19 Тези неочаквани резултати за ролята на изкуствените подсладители в наддаването на тегло трябва да бъдат потвърдени в по-големи проучвания при хора.

ПОТЕНЦИАЛНИ БЪДЕЩИ НАСОКИ

Борбата със затлъстяването чрез регулиране на чревния микробиом е от нарастващ интерес за изследователите, търговските компании и правителствата. Биотехнологичните компании вече инвестират стотици милиони долари в разработването на лекарство, основано на човешкия микробиом, което ще трансформира медицинското лечение на затлъстяването. Белият дом обяви Национална инициатива за микробиоми през май 2016 г. в подкрепа на сътрудничеството между публичния и частния сектор в разработването на технологии за генериране на прозрение и разширяване на образованието по микробиома.

По-доброто разбиране на връзките между диетата, възрастта, пола и микробиома, включително взаимодействията гостоприемник-микроби и микроби-микроби, както и модифициращите ефекти на специфични пребиотици и пробиотици, ще бъдат от решаващо значение при разработването на средство за подпомагане на затлъстяването . 38 Подходите могат да включват идентифициране на храни, които влияят на гените на микробиома във връзка със затлъстяването и изясняване на комуникационните пътища между чревния микробиом и центъра за ситост в мозъка. В обобщение, комбинация от авангардни техники и добре проектирани изследвания върху хора са необходими, за да се разгадаят някои от сложностите, свързани с микробиома, човешката генетика и начина на живот, както и да се помогне за отстраняване на нарастващия глобален проблем със затлъстяването.