ВЪВЕДЕНИЕ

Откриването на вируса на хепатит С (HCV) се състоя преди 27 години. Първоначалните изследвания бяха насочени към разбиране на жизнения цикъл на HCV и процеса на репликация. Администрацията по храните и лекарствата (FDA) одобри инжекционна форма на интерферон през 1997 г. като първоначално лекарство, активно срещу вируса. Въпреки че се счита за пробив в лечението на HCV, се съобщават много нежелани събития заедно с липсата на клинично поддържан вирусологичен отговор (SVR), който често ограничава ролята на лекарството. 1

daclatasvir

Постоянните усилия се стремят да разработят различни средства за лечение на HCV въз основа на специфичния генотип на вируса. Добавянето на пегилирани форми на интерферон позволява по-рядко дозиране и минимизира нежеланите събития. Тогава комбинацията от пегинтерферон и рибавирин се превърна в стандарт за грижа за пациенти с хронична HCV инфекция, независимо от генотипа. Този комбиниран режим води до SVR от 45% до 50% за инфекция с HCV генотип 1 (GT1) и честота от 70% до 80% за GT2 и GT3. Този режим също е свързан с по-малко нежелани събития в сравнение с по-ранните режими. 2

Одобрението на два протеазни инхибитора - боцепревир и телапревир - беше обявено като комбинация от тройна терапия с пегинтерферон плюс рибавирин за GT1 инфекция. Схемите на тройна терапия бяха краткотрайни поради сходните им нива на отговор със стандартното лечение, сложни схеми на приложение, значителни нежелани събития и проблеми с резистентността. Впоследствие боцепревир и телапревир бяха премахнати от американския пазар. 3, 4

Повече от 25 години след първоначалното си откриване, HCV остава глобална грижа за общественото здраве. Според Центровете за контрол и превенция на заболяванията (CDC), годишните смъртни случаи, свързани с HCV в САЩ, са надминали общия общ брой смъртни случаи от 60 други инфекциозни заболявания, докладвани на CDC, включително вирус на човешка имунна недостатъчност (ХИВ) и данни за наблюдение на CDC от 2014 г. показват, че смъртните случаи, свързани с HCV, са се повишили до почти 20 000, което е рекорд за всички времена. 5 За разлика от хепатит А и хепатит В, ваксината срещу хепатит С остава недостъпна. Тъй като продължаваме да се стремим към повече възможности за превантивно лечение на HCV, ние активно търсим средства за премахване на разпространението и честотата на това хронично заболяване и свързаните с него усложнения.

Днес иновативните разработки за лечение на HCV инфекция доведоха до потенциално унищожаване на вируса и излекуване за заразени пациенти. Вече са налични директно действащи антивирусни агенти (DAA), които са насочени към различни етапи от жизнения цикъл на HCV със или без рибавирин. Комбинирането на лекарства, които имат различни цели на действие със синергични антивирусни ефекти, ще се надяваме да намали тежестта на резистентност към антивирусни лекарства.

През юли 2015 г. FDA одобри даклатасвир (Daklinza, Bristol-Myers Squibb) за употреба със софосбувир (Sovaldi, Gilead Sciences) като първата 12-седмична опция за орално лечение на пациенти с хроничен HCV GT3. 6 Daclatasvir, неструктурен инхибитор на протеин 5А (NS5A), когато се комбинира със софосбувир, инхибитор на NS5B, води до по-високи нива на SVR, по-малко нежелани събития и ограничена антивирусна резистентност. 7

ПОКАЗАНИЯ

Даклатасвир е одобрен за употреба като комбинирана терапия със софосбувир, със или без рибавирин, за лечение на пациенти с хронична HCV GT1 или GT3 инфекция без цироза, с компенсирана (Child-Pugh A) или декомпенсирана (Child-Pugh B или C) цироза или след трансплантация. 8

ФАРМАКОЛОГИЯ

Даклатасвир е химически описан като карбаминова киселина, N, N ′ - [[1,1′-бифенил] -4,4′-диилбис [1Н-имидазол-5,2-диил- (2S) -2,1-пиролидиндиил [ (1 S) -1- (1-метилетил) -2-оксо-2,1-етандиил]]] бис-, С, С'-диметилов естер, хидрохлорид (1: 2). Неговата молекулярна формула е C40H50N8O6 • 2HCl (Фигура 1), а молекулното му тегло е 738,88 (свободна основа). Даклатасвир упражнява своята фармакологична активност чрез инхибиране на N-края на NS5A (домейн 1), причинявайки структурни вариации в HCV репликацията и сглобяването на HCV вириони. 8