хормон

От д-р Люис Блевинс

Въведение

Растежният хормон е пептиден хормон, произведен от предната хипофизна жлеза. Освобождаващият хормон на хормона на растежа от хипоталамуса стимулира освобождаването му, докато соматостатинът от хипоталамуса инхибира GH. Соматостатинът е основният регулатор на хипоталамуса.

Повечето GH се правят през нощта по време на сън. При нормални възрастни GH е неоткриваем 50% от състоянието през деня. GH се секретира в импулси. По този начин нивата са доста променливи. Изолираните нестимулирани стойности не са полезни при диагностицирането на дефицит на GH. IGF-I, поради своя полуживот и свързване с протеини, е добър маркер за повторна достатъчност на GH.

GH се свързва със своите рецептори в различни тъкани, за да предизвика различни ефекти. В черния дроб причинява генерирането на протеин, наречен IGF-I. IGF-I от черния дроб представлява около 90% от циркулиращия IGF-I. Други тъкани, и по-специално костите, също правят IGF-I в отговор на GH. GH и IGF-I водят до дълъг растеж на костите, заедно с други хормони и водят до увеличаване на ръста. GH и вероятно IGF-I причиняват задържане на сол и вода на нивото на бъбреците. GH прави редица неща за изграждане на мускули. Той също така изгаря мазнините, особено висцералната мазнина, разположена в стомаха, и е отговорен за състава на тялото.

Голяма част от това, което знаем за ефектите на GH, идва от проучвания при пациенти с дефицит на GH. Ще ги разгледаме по-късно. Достатъчно е да се каже, че GH е важен регулатор на метаболизма и телесния състав. Определено е важно във всички възрасти и етапи от живота.

Епидемиология и общо клинично представяне

Дефицитът на растежен хормон е сравнително необичаен. Веднъж чух, че те са около 6000 нови диагнози на GH дефицит годишно в Съединените щати. Честно казано, това вероятно представлява само малка част от пациентите, които имат дефицит на GH. Много хора никога не се диагностицират и по този начин се обмислят за лечение.

Повечето пациенти с дефицит на GH имат нарушения на хипофизата. Смята се, че около 40% от пациентите с хипофизна болест и иначе нормална хипофизна функция ще имат дефицит на GH. Пациентите с панхипопитуитаризъм имат около 99% вероятност да имат дефицит на GH. Някои деца и възрастни имат идиопатичен дефицит на GH, който вероятно е свързан с някаква форма на невросекреторен дефект в освобождаването на растежен хормон. Иначе техните хипофизни функции са нормални.

Според мен има синдром на дефицит на GH. Разбира се, симптомите и признаците са свързани както с тежестта, така и с продължителността на дефицита. Обикновено пациентите се оплакват от умора, намалена енергия, слабост, лоша физическа активност, загуба на мускулна маса, увеличаване на мастната маса, наддаване на тегло и „мозъчна мъгла“. Пациентите с хипопитуитаризъм, които не приемат растежен хормон, често забелязват, че нещо просто не е наред, въпреки факта, че всички други заместители на хормоните са адекватни. Тези с новопридобит дефицит на GH често се чувстват добре първоначално, само за да представят шест месеца до една година по-късно с класически симптоми и признаци. Някои пациенти се чувстват добре, но имат други клинични прояви на дефицит на GH, открити чрез скринингови тестове, които ще бъдат обсъдени по-късно.

Спете

Недостигът на растежен хормон е свързан с нарушения в съня. Повечето пациенти заспиват лесно, но имат затруднения да заспят. Те са склонни да се събуждат по-редовно като последица от сънищата по време на REM сън. В резултат на това те се събуждат и не се чувстват отпочинали. Някои трудно намират енергия, за да отидат на работа. Виждал съм данни, показващи, че средностатистическият човек с дефицит на GH пропуска около 15 до 18 дни работа за период от шест месеца. След започване на заместване на GH, броят на пропуснатите дни е средно два дни за шестмесечен период.

Кожа

Недостигът на растежен хормон е свързан с няколко аномалии на кожата. За хронични пациенти с хипофиза се казваше, че имат фино набръчкване на кожата около лицето. Това кара някои пациенти да изглеждат по-възрастни от посочената възраст. Според мен това е проява, която пряко се дължи на дефицита на GH. Недостигът на GH също води до сухота на кожата, с намалена способност за изпотяване и производство на масла. Кожата също е по-тънка и по-ронлива. Някои пациенти описват кожата си като по-слаба. Косата и ноктите често се описват като сухи и чупливи.

Състав на тялото

Недостигът на растежен хормон е свързан с промени в телесния състав. Както споменахме по-рано, GH изгаря мазнините. По този начин пациентите с дефицит на GH натрупват мастна маса. Голяма част от това е в корема и във фланговете, но може и да се обобщи. Пациентите често описват мазнините като „мазнини“. Отслабването е трудно. Мускулната маса значително намалява и това е свързано с разпознаваемо намаляване на силата. Дефицитът на GH също е свързан с лоша физическа способност и лоша поносимост към упражненията. Тези аномалии усложняват проблема с натрупването на мазнини и загубата на мускули. За допълнително усложняване на нещата, способността за пренасяне на кислород в кръвта е намалена при пациенти с дефицит на GH. Допълнителни доказателства в подкрепа на тези наблюдения относно състава на тялото идват от проучвания на деца с дефицит на GH, които приемат GH, за да увеличат ръста си. В рамките на две години от спирането на растежния хормон, след като бъде постигната окончателна височина, тези по-големи деца или млади възрастни обикновено губят мускулна маса и трупат забележителни количества телесни мазнини.

Скелетна система

Недостигът на растежен хормон е свързан с важни промени в костната система. Възрастните с хипопитуитаризъм имат по-висока честота на остеопоротични фрактури. В едно проучване, остеопоротични фрактури са се появили при около 25% от пациентите с хипопитуитаризъм, но само при 7 до 8% от контролните субекти, съобразени с възрастта и пола. Въпреки че това може да се дължи на прекалено ревностното прилагане на тиреоиден хормон или стероиди, или недостатъци на половите стероиди, те изглежда също са свързани с дефицит на GH. Като цяло костната минерална плътност е по-ниска при пациенти с дефицит на GH, отколкото при нормални хора. Децата с дефицит на GH също имат ниска костна минерална плътност.

Сърдечно-съдов риск и смъртност

Дефицитът на растежен хормон може да допринесе за неблагоприятен сърдечно-съдов риск и повишена смъртност. Ясно е, че пациентите с хипопитуитаризъм имат по-висока от очакваната смъртност. По-голямата част от излишната смъртност се дължи на сърдечно-съдови заболявания. Сърдечно-съдовата смъртност при пациенти с дефицит на GH може да се увеличи в резултат на няколко аномалии. Повишената интраабдоминална мастна тъкан, наблюдавана при дефицит на растежен хормон, може да бъде независим предиктор за сърдечно-съдовия риск. Освен това пациентите с дефицит на GH имат повишени нива на холестерол с профил, който благоприятства развитието на атеросклеротични съдови заболявания.

Има и аномалии в няколко „възпалителни маркера“, които благоприятстват развитието на сърдечно-съдови заболявания при пациенти с дефицит на GH. Някои смятат, че дефицитът на GH е свързан с важни промени в сърдечната структура и функция, които водят до лошо сърдечно-съдово представяне. Вътрешната лигавица на кръвоносните съдове е по-плътна при пациенти с дефицит на GH. Това е свързано с повишен сърдечно-съдов риск. В едно проучване, оценяващо изолирана общност, където има семейства с изолиран дефицит на GH, засегнатите членове на семейството са имали продължителност на живота от 48 до 50 години, докато незасегнатите им братя и сестри и други членове на общността са живели до около 70-годишна възраст. Основните причини за смъртност са сърдечно-съдови по природа.

Психологически въпроси

Недостигът на растежен хормон засяга мозъка и психологията по начини, които не разбираме напълно. Пациентите с дефицит на GH често се оплакват от нарушена концентрация, „мозъчна мъгла“, лоша краткосрочна памет, забрава, емоционална лабилност, депресия, апатия, социална изолация и нарушена сексуалност. Те се представят слабо със стандартизирани тестове, предназначени да преценят цялостното чувство за благополучие.

Заместителна терапия с GH

След като се потвърди диагнозата на дефицит на GH, трябва да се обмисли заместването на GH с оглед на настоящите симптоми и признаци, цели и желани резултати, рискове и т.н.

Целите на заместителната терапия и децата са не само за лечение на дефицит на растежен хормон, но и за насърчаване на растежа и увеличаване на височината. При възрастните основните цели на терапията са да се подобри цялостното чувство за благосъстояние, да се обърнат симптомите и признаците на дефицит на растежен хормон по отношение на телесния състав, костната плътност и др.

Обикновено препоръчвам на по-младите и на средна възраст да започнат с доза GH от приблизително 0,3-0,4 mg дневно. Средната крайна доза за повечето от тези пациенти е 0,4-0,6 mg дневно. Възрастните възрастни обикновено започват с доза от 0,1-0,2 mg дневно. Средната доза за пациенти в напреднала възраст варира от 0,2-0,4 mg дневно.

Целта на лечението е да се нормализира нивото на IGF-I. Моето лично предпочитание е да лекувам така, че IGF-I да е в горната част на нормалния диапазон, за предпочитане някъде между средата на нормалния диапазон и 75-ия процентил. Опитвам се да направя това, докато решавам симптомите на дефицит на растежен хормон, без да причинявам симптоми на излишък на растежен хормон. Нивото на IGF-I трябва да се проверява 6-8 седмици след започване на лечението и след 6-8 седмици след всяка следваща промяна на дозата. Проверявам нивата на IGF-I на всеки 6 месеца, след като се постигне стабилна доза. Въз основа на дългогодишен опит ще ви кажа, че е за предпочитане да започнете с ниска доза и да увеличите дозата постепенно, за да намерите най-малкото количество растежен хормон, необходимо за постигане на желания ефект, вместо да използвате тегло изчисление на базата за избор на начална доза или за започване на пациенти с доза, която може да се очаква да бъде тяхната крайна доза.

Жените, приемащи орални естрогени, изискват по-висока доза хормон на растежа, отколкото жените, които не приемат орални естрогени, тъй като естрогените инхибират генерирането на IGF-I. И обратно, жените, които приемат растежен хормон и орални естрогени, вероятно ще трябва да намалят дозите си на растежен хормон, ако преустановят приема на естрогени.

Заместването на GH ускорява метаболизма на кортизола. По този начин пациентите с нелекувана лека или недиагностицирана централна надбъбречна недостатъчност могат да развият умора и намалена енергия в отговор на приема на растежен хормон. Тези симптоми трябва да предизвикат изследване на адекватността на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза. Може да се наложи добавяне на стероиди. Освен това от пациенти, които вече са на стероиди, и по-специално от тези, които приемат хидрокортизон, може да се наложи да коригират дозата на хидрокортизон и нагоре, след като започнат растежен хормон. Лечението с хормон на растежа не засяга метаболизма на дексаметазон. Поради тази причина използвам дексаметазон в доза от 0,25-0,375 mg дневно като заместващ стероид по избор за пациенти с централна надбъбречна недостатъчност, лекувани с хормон на растежа.

Пациентите, които са имали дългосрочен и тежък дефицит на GH, могат да развият симптоми на излишък на растежен хормон веднага след започване на заместителна терапия с GH, въпреки че нивата на IGF-I са нормални. Симптомите могат да включват подуване на ръцете и краката, болка в големите стави и синдром на карпалния тунел. Обичайният ми подход е да намаля дозата леко и да преоценя нивото на IGF-I за 6 седмици. След това дозите могат да бъдат повишени внимателно, ако е необходимо. Понякога непоносимостта към глюкоза или лекият захарен диабет може да се влошат при започване на заместване на GH. При тези пациенти вниманието към захарния диабет е от първостепенно значение. Обикновено захарният диабет се подобрява с времето, тъй като благоприятните промени в телесния състав се извършват в отговор на заместването на GH.

Заместването на GH не е показано при наличие на активно злокачествено заболяване и при тези, при които антитуморната им терапия не е завършена. При моите пациенти, които имат анамнеза за активно злокачествено заболяване, изчаквам, докато те бъдат обявени за безболезнени от техния онколог, преди да започна или да възобновя лечението с GH. При някои пациенти това може да означава няколко години прекъсната терапия. При пациенти с краниофарингиом или някакъв друг агресивен неопластичен процес, включващ хипоталамуса или хипофизата, обикновено изчаквам 6-12 месеца след завършване на терапията, преди да започна GH. С това казано, простото заместване на GH и привеждането на нивата на IGF-I в норма не трябва да изостря всяко основно злокачествено заболяване, нито да доведе до развитието на злокачествено заболяване при пациент с хипопитуитаризъм и лекуван с GH. Любопитното е обаче, че епидемиологично проучване, публикувано преди много години, показва, че жените с рак на гърдата и мъжете с рак на простатата имат високи нормални нива на IGF-I. Също така, в практика, която е била изоставена преди най-малко 25-30 години, пациентите с костни метастази от рак на гърдата и простатата са се подлагали на резекция на хипофизната жлеза, за да извадят GH и LH и FSH, за да минимизират всички потенциални фактори на растеж за своите тумори.

Бих предположил, че по различни причини приблизително 70-80% от моите пациенти с дефицит на GH се лекуват с GH. Останалите не са кандидати по една или друга причина, като активно злокачествено заболяване или предпочитание на пациента, или дори отказ от застраховка (което е рядко) и се следват с поглед към заместване на растежния хормон, ако се считат за клинично важни на по-късна дата. Повечето пациенти съобщават за значителна полза от лечението и процентът на прекратяване е изключително нисък. Видях данни на среща преди много години, сочещи, че само 3% от пациентите с дефицит на GH са прекратили заместването на GH за период от 10 години. Моят клиничен опит е в съответствие с това съобщено наблюдение. Случайният пациент не забелязва каквито и да било промени в смисъл на благополучие след започване на лечението, прекратява терапията и след това се рестартира след 6-12 месеца по-късно, след като осъзнава, че GH предоставя някаква полза.

За съжаление, много лекари казват на своя пациент, че заместващата терапия с GH е „експериментална“. Пациентите също са казвали на своите лекари, че „не вярват в това“ и че пациентите „не се нуждаят от това“. GH е одобрен за лечение на дефицит на GH от Американската администрация по храните и лекарствата в средата на края на 90-те години. Не е експериментално. Пациентите се нуждаят от GH, ако имат дефицит! Образувайте се. Познайте данните. Бъдете готови да проведете интелигентни, информирани и уважителни разговори с лекуващите си лекари, ако те изглежда искат да ви откажат лечение. Също така, бъдете готови да поемете вашата застрахователна компания, ако откажат лечение. Повечето ще обърнат отказа си, ако лекуващият ви ендокринолог подкрепи необходимостта от терапия по време на обжалване.

Отговори на лечението

Изследванията демонстрират подобрения в енергията, по-малко социална изолация, подобрен сексуален живот, по-малко емоционална лабилност, подобрени работни резултати. Пациентът често съобщава за подобрена концентрация, подобрена краткосрочна памет, повече енергия и по-добър сън.

Заместването на GH намалява интраабдоминалните мазнини с до 45% в рамките на една година. Част от тази печалба се губи с течение на времето, но след 5 години пациентите все още имат намаляване на интраабдоминалните мазнини с около 25% в сравнение с изходното ниво. Намаляват се и подкожните мастни натрупвания. Докладът на пациента намалява в размера на колана, размера на роклята и необходимостта от смяна на гардероба и др. Някои пациенти губят значително количество тегло, докато други отчитат никаква промяна в теглото, тъй като изграждат чиста телесна маса и по този начин заместват мастната маса с чиста маса. Всъщност и не е изненада, като се има предвид, че растежният хормон изгражда мускули, изследванията показват приблизително 28% увеличение на мускулната област на крака, измерено чрез CT сканиране. Това е придружено от съответно увеличаване на мускулната сила. Както способността за упражняване, така и способността за пренасяне на кислород и се подобряват значително в сравнение с изходното ниво. Тези промени водят до подобрен капацитет за упражнения, което позволява допълнителна загуба на тегло чрез упражнения, подобрява активността, намалява социалната изолация и води до по-добро качество на живот.

Заместването на GH увеличава костната минерална плътност с до 12% в някои места, измерено чрез DEXA за петгодишен период на лечение. Проучванията показват, че колкото по-ниска е костната плътност в началото, толкова по-добри са печалбите в костната плътност след започване на лечението с GH. Тези промени в костната плътност трябва да бъдат свързани с намален риск от остеопоротични фрактури въз основа на множество проучвания, които показват потенциалната полза от лекарствата за остеопороза. Трябва да се отбележи, че не се смята, че антирезорбтивните лекарства за остеопороза действат при пациенти с остеопения или остеопороза поради дефицит на растежен хормон, тъй като тези лекарства действат при състояния на висок костен обмен, а ниската костна минерална плътност на дефицита на растежен хормон е състояние на нисък костен оборот.

Заместването на GH води до по-благоприятен профил на сърдечно-съдовия риск чрез понижаване на нивата на лошия и общия холестерол. Заместването на GH също движи възпалителните маркери на сърдечно-съдовите заболявания в положителна посока, която е по-превантивна за развитието на атеросклероза. Ще отнеме още много години, за да се определи дали заместването на GH променя смъртността при пациенти с хипофиза.

Според моя опит тези с по-тежък и дълбок дефицит на GH се възползват най-много от заместването на GH. Замислям заместването на GH като превантивно здраве при пациенти, които все още не са развили клиничния синдром, който аз признах, че е свързан с дефицит на GH. Наложително е да се лекува, за да се избегнат странични ефекти. Нивото на IGF-I трябва да бъде „точно както трябва“ и това варира от отделния индивид до следващия.