Резюме

Мастоцитозата има бимодално разпределение, често срещано при деца от раждането до 2-годишна възраст и при тези над 15-годишна възраст. Педиатричната мастоцитоза се дължи на ефектите на ензимите за дегранулация на мастоцитите като хистамин и триптаза, причиняващи появата на сърбеж, зачервяване, везикули, болки в корема и костите или главоболие. Могат да се появят три различни форми на мастоцитоза: пигментна уртикария, дифузен кожен и единичен мастоцитом. Системните симптоми обикновено са резултат от освобождаването на медиатор на мастоцити, но не доказват системна хиперплазия на мастоцити. В този преглед представяме няколко изследователски проучвания, свързани с детски разстройства на мастоцитите и обсъждаме няколко случая на детска мастоцитоза, остра миелоидна левкемия, патофизиология, генетични изследвания и лечение.

мастоцитоза

Въведение и изследвания

П едиатричната мастоцитоза много лесно може да бъде объркана за различни често срещани обриви, които тормозят педиатричната популация. Децата много често се срещат при педиатри с различни обриви, вариращи от уртикария до екзема до отровен бръшлян. Педиатричната мастоцитоза е рядко заболяване, което засяга кожата и множество органи поради увеличаване на натоварването на мастоцитите в тялото. Мастните клетки участват в имунната защита и алергичните заболявания. Когато мастните клетки се дегранулират, два от основните освободени ензими са хистамин и триптаза, които участват в кожната реакция, която се появява като обрив и се класифицира като мастоцитоза. Мастоцитозата има бимодално разпределение, като 55% от случаите се проявяват от раждането до 2-годишна възраст, 10% при деца на възраст под 15 години и 35% при тези над 15-годишна възраст. отбелязано в случаите на детска мастоцитоза. 1

Детската мастоцитоза обикновено е доброкачествено заболяване, което има преходен характер, тъй като обикновено има спонтанна регресия на състоянието от пубертета. Клиничното представяне е оценено в по-ранно проучване, проведено от Националния здравен институт (NIH), при което 83% от децата са имали сърбеж, 65% с зачервяване, 53% с везикули, 41% с болки в корема, 18% с болки в костите, и най-рядко 12% с главоболие. 1 Поради високите нива на освобождаване на хистамин от мастоцитите, има и увеличаване на стомашно-киселинния секрет, водещ до стомашно-чревно кървене и пептични язви в популацията пациенти с мастоцитоза. 1

Най-честата форма на мастоцитоза при педиатричната популация е кожна мастоцитоза, при която се появява хиперплазия на мастоцитите в кожата. Трите основни типа кожна мастоцитоза са уртикария пигментоза (UP), дифузна кожна мастоцитоза (DCM) и единичен мастоцитом. Мастните клетки се дегранулират в различни органи, различни от кожата, и това се класифицира като системна мастоцитоза.

Хиперплазия на мастоцитите

За да се анализира степента на мастноклетъчна хиперплазия, бяха извършени и анализирани основни биопсии на костния мозък. В едно проучване е установено, че при 10 от 17 деца с мастоцитоза има фокални области на хиперплазия на мастоцити, които имат периваскуларни и паратрабекуларни агрегати от мастоцити, еозинофили и ранни миелоидни клетки. 1 Също така беше много важно да се отбележи, че хиперплазията на мастоцитите не е патогномонична за мастоцитозата, тъй като хиперплазията на мастоцитите също е отбелязана при 3 от 16 контролни педиатрични пациенти с други хематологични заболявания. 1

Роля на хистамин

Хистаминът е основният ензим, освободен по време на дегранулация на мастоцитите. Нормалните плазмени нива на хистамин варират от около 0,3 до 1,0 ng/mL. Установено е, че нивата на хистамин са били повишени в DCM и са били седем пъти повече от нормалното количество при UP. 1 В друго проучване беше установено, че при пациенти с UP е имало средно около 0,9 ng/ml плазмен хистамин, а при пациенти с DCM плазменото ниво на хистамин е около 158 ng/ml. 3 Не е установено, че това повишаване на нивата на хистамин корелира с натоварването на мастоцитите в кожните лезии. При пациента с UP е установено, че има около 3200 мастоцити/mm2 чрез биопсия, а при DCM има около 2700 мастоцити/mm2. Въпреки че няма корелация между броя на мастоцитите в засегнатите лезии и плазмените концентрации на хистамин, може да има повишаване на плазмените нива на хистамин въз основа на общата тежест на мастните клетки в организма, когато се вземат предвид всички лезии. 3 От друга страна, е установена корелация между повишаване на нивата на хистамин в плазмата и урината и степента на засягане на костите и базалната стомашна киселина при пациенти с мастоцитоза. 3

Изследвания, свързани с хистамин и триптаза

Триптазата е другият основен ензим, който се освобождава от мастоцитите. Обикновено нивата в тялото са 4 Нива на триптаза могат да бъдат използвани за отразяване на тежестта на мастоцитите в тялото. Подобно на констатациите на ниво хистамин, беше установено, че нивата на триптаза при пациенти с DCM са по-високи от нивата на триптаза при пациенти с UP. 4 Беше отбелязано също така, че нивата на триптаза имат модел на развитие при децата. Общите нива на триптаза са най-високи при малки деца при около 6,12 ± 3,47 μg/L, а нивата намаляват с възрастта до 3,85 ± 1,8 μg/L, когато бебетата достигнат 9-12-месечна възраст. 4 нива на триптаза са анализирани при 72 атопични и алергични бебета на възраст под 3 месеца; при 242 неатопични, неалергични бебета, които получават рутинно вземане на кръв; и при 58 неатопични неалергични бебета на възраст под 3 месеца, които се нуждаят от интензивно лечение. Установено е, че нивата на триптаза при 72 атопични и алергични бебета са най-високи при 14,20 ± 10,22 μg/L, а 58 неатопичните, неалергични бебета, изискващи интензивно лечение, имат най-ниските нива на триптаза при 4,12 ± 3,38 μg/L. 4

Общите нива на триптазата в серума при 111 деца с кожна мастоцитоза, 80 макулопапуларна кожна мастоцитоза/мастоцитоза на плака, 22 нодуларна мастоцитоза и 9 DCM са изследвани от Alvarez-Twose като предсказващ биомаркер за появата на свързани с медиатора мастоцитни признаци и симптоми през първите 18 месеца след началото на заболяването. 7

Дванадесет деца (11%), които са показали обширно кожно заболяване, засягащо> 90% от телесната повърхност, са страдали от тежки симптоми, изискващи хоспитализация, със или без лечение в интензивното отделение поради животозастрашаващи усложнения, които включват кървене от горната част на стомашно-чревния тракт при липса коагулопатия, сепсис вследствие на тежки кожни инфекции, причинени от Enterobacter cloacae, Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, и/или хипотония, изискваща епинефрин, масивно освобождаване на медиатор на мастоцити, предизвикано от топлина, триене и треска във всички случаи. Устойчива хипертония, редуваща се с хипотензивни епизоди, се наблюдава при един пациент от обширна макулопапулозна кожна мастоцитоза, която е била подложена на хронична антихипертензивна лекарствена терапия, но с периоди, когато терапията е била преустановена поради хипотензивни епизоди, изискващи лечение с епинефрин. 7

Медианата на изходната обща триптаза е била значително (стр. 7

KIT и D816V Точкови мутационни изследвания

Мастоцитозата при възрастни е агресивно заболяване, за разлика от педиатричния си аналог, което е преходно и относително доброкачествено. За да се разбере разликата в представянето, са анализирани генетичните компоненти на заболяването. Мастоцитите произлизат от CD 34+ костно-мозъчни предшественици и циркулират като предшественици в периферната кръв, докато достигнат до органи, където прогениторите след това се диференцират под въздействието на растежни фактори като фактор на стволови клетки (SCF) и неговия c-KIT рецептор и растеж на нервите фактор. Камбе направи преглед на KIT, който кодира трансмембранен тирозин-киназен тип III рецептор и, при SCF, е отговорен не само за растежа на мастоцитите, но и за меланогенезата, нормалната хематопеза, гаметогенезата и регулирането на стомашните бавни вълни. Установено е, че при мишки с дефицит на c-KIT е налице макроанемия, загуба на пигмент на косата, стерилност и намаляване на стомашно-чревните (GI) пейсмейкърни клетки, както и липса на мастоцити. 9 Проучването продължава да анализира хора с KIT загуба на функционални мутации и открива piebaldism, нарушение на развитието на меланоцитите. При пациенти с KIT печалба на функционални мутации, пациенти с GI тумори. 9

По-ранни проучвания на Verzijl установиха, че 25% от педиатричните пациенти с UP са имали активираща мутация D816V. 10 Друго проучване на Longley установи, че 36% от педиатричните пациенти са имали друга мутация при кодон 816. 11 Тази мутация води до конститутивно активиране на тирозин киназния домен, което води до последователна клетъчна пролиферация. Едно проучване установи, че 25% от педиатричните пациенти с UP форма на мастоцитоза имат мутация D816V. 11 Беше установено също така, че 10 от 12 пациенти са имали друга мисенс мутация на мястото. 11.

По-късно проучване на Бодемер при 50 педиатрични пациенти на възраст от раждането до 16 години установи, че 86% от тях са имали c-KIT мутация, като 36% са мутация D816V, 2 от 50 случая са мутация D816Y и един случаят е мутация D816I. Имаше също 29 от 50 пациенти с див тип аспарагинова киселина при 816 кодон. 12 Всички мутации не са били в c-KIT; Установено е, че 44% от пациентите имат мутация извън c-KIT с мутации, лежащи в екзони 8, 9 и 11. Съществува и подгрупа от 28% от пациентите с мутация M541L в екзон 10. Нито един от пациентите с мутация M541L са имали аспарагинова киселина от див тип при кодон 816. 12 Когато е анализирана кръвната проба от 13 пациенти, е установено, че няма мутация на c-KIT, което предполага, че мутацията е по-скоро соматична, отколкото зародишна линия, което означава, че тази мутация не е наследена от родителите на пациента. 12

Янг изследва функционалните и сигналните свойства на мутациите на KIT на извънклетъчния домен в сравнение с мутациите на домена на KIT-фосфотрансферазата и описа, че половината от децата с мастоцитоза носят мутации в извънклетъчния домен (ECD), използвайки поточна цитометрия, имунопреципитация, имуноблотинг, анализ на клетъчна пролиферация, стабилен KIT- експресиращи клетъчни линии, РНК изолиране и PCR молекулна техника с обратна транскриптаза. 13 Тези автори също установяват, че ECD мутанти, но не и фосфотрансферазен домен (PTD), мутанти, пътят на активирана аденозин киназа трансфераза (AKT) и мутант-медиираните от ECD клетъчни функции зависят от активността на AKT. Миристоилираният AKT възстановява нарушената диференциация на еритроидите в експресиращи мутантни клетки PTD. Резултатите от тях предполагат различна патогенеза на педиатричната мастоцитоза спрямо възрастните, което може да обясни техните разнообразни фенотипове и за първи път различни механизми на активиране на ECD спрямо PTD мутанти както на клетъчно, така и на молекулярно ниво, което може да ни помогне да разберем по-добре хетерогенността на мастоцитозата. 13

Остра миелоидна левкемия и избрани клинични случаи

Обикновено острата миелоидна левкемия (ОМЛ) е силно реагираща на химиотерапия. Въпреки разликите в мастоцитозата при възрастни и деца, подобно взаимодействие е установено при 48-годишен мъж, който е имал ОМЛ и при който мастоцитозата е продължила след ремисия. 14.

Педиатричните пациенти с мастоцитоза от време на време се срещат с други хематологични заболявания като AML. Gadage представи случая на 14-годишно дете със системна мастоцитоза и AMLt (8; 21), което се представи с коремна болка, нискостепенна треска, слабост и изтръпване на долните крака в продължение на 2 седмици. Не са отбелязани прурит или кожни лезии. В периферните кръвни цитонамазки има 66% бласти с MPO + петна, а биопсията на костния мозък е хиперклетъчна с увеличение на CD34 + бласти, както и CD2 и CD25 ко-експресия, означаваща неопластично заболяване. 15 Вероятно е представянето на системна мастоцитоза да е маскирано поради увеличаването на бластите и мастоцитите в стромата на костния мозък. Възможно е също така CD56 и KIT мутацията, свързана със системна мастоцитоза, да повлияят неблагоприятно на прогнозата на резултатите от химиотерапията, които иначе би имал този пациент. 15

Едновременната диагноза на мастоцитоза и AML води до лоша прогноза за лечение на AML с химиотерапия, както е отбелязано в проучване с дете, което е представило AMLt (8; 21) и асимптоматична системна мастоцитоза. Пациентът няма мутация на c-KIT D816V и е претърпял четири цикъла на химиотерапия. След завършване на химиотерапията системната мастоцитоза продължава. Установено е, че пациентът има рецидив на ОМЛ след 9 месеца. Когато обаче пациентът влезе във втора ремисия, мастоцитозата все още съществува. 16.

Избрани случаи за този преглед

Въпреки че това е преглед на детската мастоцитоза, има случай на интерес относно 56-годишен чернокож мъж, който е имал умора, загуба на тегло, гадене след хранене, повръщане и диария. Не е имало кожни лезии, минали медицински заболявания от значение или предишна употреба на цигари или алкохол. Той отрече употребата на лекарства и алергии. Електрофорезата на серумен протеин разкрива повишени бета глобулини и мини-моноклонална лента в гама региона. Имунофиксацията на серума разкрива биклонална гамопатия с IgG/капа и IgA/ламбда ленти. Имунофиксацията на урина разкри моноклонална свободна каппа лека верига. Той също има повишени количествени имуноглобулини за IgG-1870 mg/dL и IgA-2000 mg/dL с нормален IgM-147 mg/dL. Две години по-късно той се представи с асцит, оток на педала, загуба на тегло, диария след хранене, слабост и летаргия. Сканирането с CAT разкрива коремна лимфаденопатия, хептоспленомегалия и чернодробни и лимфни възли с повишени мастоцити. 17 Той бе диагностициран с остра нелимфоцитна левкемия. 18.

Жена на възраст от 1 година и 2 месеца е била с булозни кожни лезии от 4 месеца, с периодична диария и треска. 24 Тя е била подложена на лечение на чревни паразити и пиодермия и е имала отпуснати или спукани були с кошери, разположени на багажника и горните и долните крайници. Кръвните тестове, ESR, LFT и рентгеновите лъчи на костите бяха нормални. Коремна ехография показва нормален размер на черния дроб и далака. Кожните биопсии на корема, гръдния кош и бедрото потвърждават подозрението за булозна мастоцитоза, мастоцити> 30 клетки на поле с висока мощност. Миелограмата и биопсията на костния мозък не показват никакво участие и не са идентифицирани мастоцити. Колоноскопията и чревната биопсия разкриват лигавица с увеличен брой мастоцити върху lamina propria с 15 до 20 клетки на поле с висока мощност. Използвано е лечение с H1 и H2 блокери. Динатриевият кромогликат се поддържа в продължение на около 10 месеца. Отговорът на лечението е бавен, без були или храносмилателни симптоми през последните 6 месеца. Детето е било на хидроксизин (1 mg/kg/ден) с преоценка на всеки 4 месеца. 24

Индийско мъжко бебе с диагноза кожна булозна мастоцитоза е насочено към нашето педиатрично отделение и е прехвърлено в отделението за изгаряния. Кожата изглеждаше подобна на синдрома на токсичния шок. Нашата служба беше консултирана. Прилагани са грижи за рани. Подобен случай при бебе с кожна булозна мастоцитоза е имало GI кървене поради повишен плазмен хепарин. Дадени са H1 и H2 блокери заедно с натриев кромолин. Пациентът се възстановява и е проследен от службата по имунология на алергии до юношеството с пълно разрешаване. 25

Преподавателски точки

Мастоцитозата може да се прояви с широк спектър от кожни прояви като екзематозен обрив, уртикария, единичен мастоцитом, макуло-папулозен, булозен или TEN подобен или изобщо без кожна проява.

Лечение

Лечението на мастоцитозата все още се основава на симптоматично лечение, тъй като е известно, че повечето педиатрични случаи се решават спонтанно до пубертета. В проучване в Центъра за мастоцитоза в Гданск за полски пациенти е установено, че 2 от 101 случая имат пълна ремисия до пубертета, а 32% от пациентите са имали частична ремисия до пубертета. 26 Една от основите на лечението остава да бъдат антихистаминовите лекарства H1 и H2 като хидроксизин, който работи за контрол на сърбежа, както и за контрол на стомашната киселинна секреция. 1 Химиотерапията продължава да бъде обезсърчавана, освен ако няма свързано хематологично заболяване. 26

Проучване на 14-месечен мъж и 26-месечен мъж от Correia установи, че кремът с пимекролимус, използван два пъти дневно с перорална употреба на антихистамини в продължение на 3 месеца и след това намален до веднъж дневно в продължение на 2 месеца, има положителен отговор при пациентите. Лечението е започнато с крем пимекролимус два пъти дневно и перорален антихистамин. Постигнат е почти пълен отговор след 4-месечна терапия и при двамата пациенти, без клинични данни за рецидив след 4 години и 2 години проследяване. 27 Този крем действа чрез инхибиране на калциневрин, което води до предотвратяване на освобождаването на възпалителни цитокини и медиатори от мастоцитите. Известно е, че има положителен отговор при други дерматологични проблеми, включващи мастоцити като атопичен дерматит. Стигна се до заключението, че непрекъснатата употреба работи за потискане на медиирани от мастоцитите реакции чрез намаляване на дегранулацията на мастоцитите, вместо чрез намаляване на броя на мастоцитите. 27

Направени са обширни изследвания за това как и защо детската мастоцитоза представя начина, по който се представя. Въпреки че основната патофизиология изглежда добре разбрана, тъй като лекарите могат да проследяват нивата на хистамин и триптаза при пациенти с детска мастоцитоза, изглежда точната генетична причина, лежаща в основата на заболяването, както и причината за разликата в представянето между възрастния и педиатричния популацията на болестта остава неуловима за изследователската популация, тъй като има широк спектър от противоположни констатации в генетичния анализ на мастоцитозата. 28 Хетерогенността на клиничното представяне на мастоцитозата обикновено е свързана с натоварването на мастните клетки в тъканите, симптомите, дължащи се на освобождаването на медиатори на мастоцитите, вида на кожните лезии, възрастта на пациента в началото на заболяването и свързаните с него хематологични нарушения. Поради това се препоръчва мултидисциплинарен подход. 28

Диагнозата се установява на базата на клинични показатели и констатациите при биопсия на кожата. Препоръчват се изследвания на костния мозък, ако има съмнение за прогресиране на заболяването до форма на възрастен, ако се предвижда циторедуктивна терапия или ако кожните лезии останат налични и/или нивата на триптаза остават повишени след пубертета. Използването на химиотерапия, включително инхибитори на киназа, е силно препоръчително, освен ако не е налице тежко хематологично заболяване, тъй като злокачественото развитие е изключително рядко. 28

Системната мастоцитоза при деца е изключително рядка. Въпреки големия напредък в диагностиката и лечението на това заболяване, се препоръчва мултидисциплинарно управление. По-нататъшни изследвания на педиатричната системна мастоцитоза трябва да бъдат проведени, за да се изследват нови терапевтични подходи. 29