На 29 май 2014 г. беше свикана мултидисциплинарна кръгла маса, за да се получат прозрения и насоки от експерти относно диагностиката и управлението на полицитемия вера (PV), включително практически стратегии, скорошен напредък и нововъзникващата наука. Кръглата маса се състоеше от 10 експерти в съответните области: хематология, онкология, управлявани грижи, специализирана фармация, транслационни изследвания и онкологични медицински сестри/навигация на медицински сестри. Тази добавка подчертава дискусиите и препоръките на експертите, които са участвали в тази среща, като основната цел е да се подобрят резултатите чрез подобряване на качеството, доставката и непрекъснатостта на грижите за пациенти с PV.

кръвни клетки

Клинични аспекти на полицитемия Вера

Естествена история и презентация

Подобно на миелофиброза (MF) и есенциална тромбоцитемия (ET), PV е филаделфийска хромозомно-отрицателна миелопролиферативна неоплазма (MPN) .1 PV се характеризира с клонна пролиферация на стволови клетки на червените кръвни клетки (RBC), белите кръвни клетки (WBCs), и тромбоцити. 2,3 Повишената маса на червените кръвни клетки води до хипервискозитет на кръвта, повишен риск от тромбоза и съкратена продължителност на живота.4 Ефективното управление на PV е от съществено значение, като се има предвид рискът от заболеваемост и смъртност, сложност, свързана с диагностиката и лечението, и цялостно въздействие върху качеството на живот на пациентите (QOL).

Според класификационната схема на Световната здравна организация (СЗО) за миелоидни новообразувания, PV е BCR-ABL1-отрицателен MPN.5 MPNs споделят няколко общи черти6–8:

Клонално участие на мултипотентна хематопоетична родословна клетка

Хиперцелуларност на мозъка с ефективна хематопоеза (в сравнение с неефективна хематопоеза, както при миелодиспластичен синдром)

Екстрамедуларна хемопоеза; увеличен далак и/или черен дроб

Тромботична и хеморагична диатеза

Потенциална еволюция към MF, както и до остра миелоидна левкемия (AML).

Честотата на PV е по-висока сред мъжете, отколкото сред жените във всички раси и етнически групи, като процентът е приблизително 2,8 на 100 000 мъже и приблизително 1,3 на 100 000 жени.3 Въз основа на няколко малки проучвания, разпространението на PV е приблизително 22 случая на 100 000 население .3 PV обикновено се диагностицира при лица на възраст от 60 до 65 години и разстройството е сравнително необичайно сред лица на възраст под 30 години. Състоянието се наблюдава по-често сред евреи от източноевропейски произход, отколкото сред други европейски популации и азиатци

Приблизително 96% от пациентите с PV имат мутация на гена на Janus киназа 2 (JAK2) .9 JAK2 участва директно във вътреклетъчната сигнализация в PV прогениторни клетки, процес, който възниква след излагане на цитокини, към които тези клетки са свръхчувствителни.

Курсът на PV е променлив. Някои пациенти проявяват малко симптоми, като състоянието се открива само след извършване на кръвна работа по време на рутинен медицински преглед. При други пациенти признаците, симптомите и усложненията на PV произтичат от големия брой на червените кръвни клетки и тромбоцитите в кръвта.3 При пациенти с по-леки симптоми PV може да продължи много години без отделни етапи или ясна прогресия.5 Други пациенти ще се развият до MF след PV, което се случва със скорост до 10% от пациентите на всеки 10 години.11 Трансформация в AML се наблюдава при честота до 15% от пациентите с PV на всеки 10 години.

Симптомите на PV произтичат предимно от висок брой на червените кръвни клетки, което води до повишен вискозитет на кръвта, и от висок брой тромбоцити, които могат да допринесат за образуването на тромби. Заедно с основното съдово заболяване, което е често срещано сред възрастните хора с PV, рискът от такива съсирващи усложнения като инсулт, инфаркт, дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия се засилва сред хората с разстройство. Кръвни съсиреци се появяват при около 30% от пациентите преди поставяне на PV диагноза.3 През първите 10 години след диагнозата 40% до 60% от пациентите с нелекувана PV могат да развият кръвни съсиреци.

Тромботичните усложнения могат да бъдат разделени на 2 категории - микроваскуларни и макроваскуларни. Микроваскуларните усложнения или микроциркулаторни нарушения са причинени от образуването на тромби в малките кръвоносни съдове и могат да доведат до признаците и симптомите, показани в маса 1 .13–15 Макроваскуларните усложнения, които са сериозни събития, причинени от развитието на тромби в големи артерии или вени, често се наричат ​​големи тромботични събития.14 Тези основни събития (Таблица 1) са основната причина за смъртност при пациенти с PV, представляващи 45% от всички смъртни случаи.15 Други основни причини за смърт сред лица с PV включват солидни тумори (20%) и хематологична трансформация в ОМЛ (13%).

маса 1

Тромботични усложнения при полицитемия Вера

Периферна артериална оклузия

Дълбока венозна тромбоза

Интраабдоминална венозна тромбоза

Тромбоза на мозъчните вени

Източници: Michiels JJ, et al. Semin Thromb Hemost. 2006; 32: 174–207; Falanga A, Marchetti M. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 2012: 571–581; Marchioli R, et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 2224–2232.

По време на кръглата маса д-р Рубен А. Меса обсъди наличието на инструменти за оценка на пациентите, които могат да предоставят на хематолозите данни за тежестта на заболяванията. Един такъв инструмент е общата оценка на симптомите на миелопролиферативната форма за оценка на симптомите на неоплазма (MPN-SAF), която е публикувана през 2012 г. 16 Тъй като симптомите, свързани с PV, не винаги са свързани с висока кръвна картина, оценката на пациентите чрез използването на такива инструменти е важна клинична оценка стъпка. Пациентите могат да получат симптоми, свързани с PV, които се задвижват от по-голям обем циркулиращи възпалителни цитокини, резултат от необичайно активиране на JAK сигнализиране.17 Най-честите такива симптоми са умора (91%), сърбеж (65%), ранно засищане (62%), проблеми с концентрацията (61%) и бездействие (58%). 18 Д-р Меса отбеляза, че много пациенти подценяват тези симптоми и като цяло изглеждат много по-здрави от другите, наблюдавани в хематологичните практики, като например свързаните с PV симптоми често остават неразпознати, по-специално, симптоми, които могат да възникнат от нарушен кръвен поток, но които не достигат до явна тромбоза, като сложни съдови главоболия (т.е. мигрена със зрителни промени), предизвикателства с концентрация и еритромелалгия.

Установяване на диагноза Полицитемия Вера

Диагнозата на PV се прави по критерии на СЗО и се основава на съставна оценка на клиничните и лабораторни характеристики, включително мутационен статус на JAK2 и ниво на серумен еритропоетин (Epo) .19 Както е показано в Таблица 2 , наличието на JAK2 мутация и субнормално серумно ниво на Епо потвърждава диагнозата PV.20 Поднормално серумно ниво на Епо при липса на JAK2 V617F изисква допълнителен мутационен анализ на мутация на екзон 12 на JAK2 за идентифициране на редките пациенти с PV, които са JAK2 V617F отрицателно. 19 Изследването на костния мозък не е от съществено значение за диагнозата; обаче пациентите, които отговарят на диагностичните критерии за PV, могат да проявят значителна фиброза на костния мозък

Таблица 2

Диагностични критерии на Световната здравна организация за полицитемия Вера

Hb> 18,5 g/dL (мъже) /> 16,5 g/dL (жени) или Hb или Hct> 99-и персентил от референтния диапазон за възраст, пол или надморска височина на пребиваване или маса на червените кръвни клетки> 25% над средната нормална прогноза или Hb> 17 g/dL (мъже) /> 15 g/dL (жени), ако е свързано с трайно увеличение с ≥2 g/dL от изходното ниво, което не може да се отдаде на корекция на дефицита на желязо

Наличие на мутация на JAK2 V617F или JAK2 exon 12

BM трилинейно миелопролиферация

Поднормално серумно Епо ниво

BM показва костен мозък; ЕИО, ендогенна еритроидна колония; Епо, еритропоетин; Hct, хематокрит; Hb, хемоглобин; PV, полицитемия вера; RBC, червени кръвни клетки.

Управление на полицитемия Вера

Въпреки че PV е хронично, нелечимо заболяване, то може да се управлява ефективно за дълги периоди от време.3 Внимателното медицинско наблюдение и терапия са предназначени да намалят концентрациите на хематокрит и тромбоцити до нормална или почти нормална стойност, за да контролират свързаните с PV симптоми, намаляване на риска от артериални и венозни тромботични събития и други усложнения и избягване на левкемична трансформация.21,22

Пациентите с PV са стратифицирани поради риска от тромбоза въз основа на възрастта и анамнезата за тромбоза. Тези, които са на възраст над 60 години или имат анамнеза за тромбоза, са изложени на висок риск, докато пациентите на възраст под 60 години и без анамнеза за тромбоза обикновено се класифицират като нискорискови.

Пациентите с нискорисков PV обикновено се флеботомизират и получават ниски дози аспирин. Тези пациенти често съобщават за незабавно подобрение на техните PV симптоми, включително главоболие, шум в ушите и световъртеж след флеботомия.3 За много пациенти с нисък риск флеботомията и аспиринът могат да бъдат единствената форма на лечение, което се изисква.3 За разлика от това, пациентите с високо рискови PV изискват медицинско лечение, за да намалят трайно нивото на хематокрита, да премахнат необходимостта от флеботомия и да намалят риска от съсирване. Циторедуктивната химиотерапия се препоръчва за контрол на обема на червените кръвни клетки при пациенти, при които флеботомията се понася лошо, тези, при които тромботичният риск остава висок, или тези, чиято спленомегалия продължава да бъде симптоматична.

Наличните циторедуктивни лекарства включват хидроксиурея, интерферон алфа (IFN-α) и бусулфан.21 Сред тези опции хидроксиуреята понастоящем е избрано лечение за пациенти с PV на възраст над 40 години. 22,23 Хидроксиурея ефективно подобрява миелосупресията и намалява риска от тромбоза в сравнение с използването само на флеботомия.24 Притесненията относно дългосрочния риск от вторична левкемия, свързани с употребата на хидроксиурея, обаче са от значение. След средно проследяване от повече от 8 години, Проучвателната група за полицитемия Вера (PVSG) съобщава, че 5,4% от пациентите с PV, участвали в рандомизирано клинично изпитване, са развили левкемия след получаване на хидроксиурея, в сравнение с 1,5% от лекуваните с флеботомия сам.24

Пациенти, които имат непоносимост или резистентност към хидроксиурея, могат да бъдат ефективно управлявани с пегилиран IFN-α или бусулфан. Съвременната литература предполага предпочитание към IFN-α при пациенти на възраст под 65 години и бусулфан при по-възрастни индивиди, 19 въпреки че няма налична литература или други доказателства за потвърждаване на тази препоръка.19 На практика обаче използването на IFN- α обикновено е запазен за по-млади, по-физически годни индивиди с PV.

Когато обсъжда подхода си към лечението, д-р Меса подчерта „С напредването напред терапията за PV ще бъде по-индивидуализирана. Тежестта на симптомите на пациента е важно съображение, в допълнение към хематокрита и размера на далака. Има много нюанси по отношение на това как се засяга индивида с PV. Не се заблуждавайте: PV ясно може да бъде фатално, ако даден индивид има съдово събитие, например инфаркт на миокарда. Нашата цел в бъдеще е лечение. В момента обаче говорим за лечение на хронично заболяване, което има различни прояви и тежести. "

Хематолозите в панела на кръглата маса се съгласиха с д-р Меса, посочвайки, че управлението на PV не е лесно, особено сред пациентите, които прогресират след начална терапия. Остава значителна неудовлетворена необходимост за лица, които продължават да изпитват свързани с PV симптоми, както и за пациенти с висок риск.

Майкъл Боксър, доктор по медицина, коментира: „Според моя опит малко по-малко от една четвърт от пациентите с PV„ преминават границата. “Към този момент нямам какво да им предложа. При няколко пациенти отстранихме далака. Интерферонът обикновено се спира след няколко месеца поради непоносими странични ефекти и кръвната картина започва да циклира широко. Нищо, което използваме, не пречи на пациентите да прогресират до фиброза и левкемия. Имаме нужда от нови лекарства, които могат да се прилагат много по-рано. В идеалния случай се нуждаем от терапия, която може да спре прогресирането на болестта. "

Джон О. Маскаренхас, доктор по медицина, наблюдава подобно предизвикателство в академичната си практика, заявявайки: „Станах по-малко сигурен в нашия подход и това, което се опитвам да постигна, когато лекувам хора с PV. Разбира се, пациентите, които виждаме, са наклонени към по-напреднали или сложни пациенти. Въпреки това, дори да отделите време за разговор с нискорискови пациенти, вие дразните симптоми, които не са били диагностицирани и недооценени, дори от самите пациенти. След това има пациенти с тромбоза ... Често говоря с тези пациенти за техните страхове, по-специално за съсирването и прогресирането до МФ. Преди мислех, че добавянето на циторедуктивна терапия намалява риска от тромбоза, но сега нямам нищо, в което да се чувствам уверен. Изглежда, че нито една от тези терапии не променя естествения ход на това заболяване. "

Противоречия в диагностиката на полицитемия Вера

Д-р Брейди Лий Щайн даде по-задълбочена представа за диагнозата на PV, започвайки с историята на заболяването и неговата класификация. През 1951 г. е публикуван забележителен документ от д-р Уилям Дамешек, който спекулира за мимикрията, наблюдавана сред миелопролиферативните синдроми, включително PV.25 Въпреки че той не е първият, който признава миелопролиферацията, д-р Дамешек е първият, който описва обединяваща концепция за класифициране на пациентите . Той отбелязва подобни клинични и лабораторни характеристики при различни миелопролиферативни състояния и е първият, който предполага хипотезата на споделена патогенеза.

PVSG е създаден през 1967 г. Тази изследователска група улесни разбирането на естествената история на PV и последиците, положителни и отрицателни, от наличните лечения. PVSG издаде първите официални диагностични критерии за PV, които разчитаха до голяма степен на демонстрация на увеличена маса на червените кръвни клетки.

Диагностичните критерии се променят с идентифициране на мутацията JAK2 - повреден миелостимулиращ фактор, който д-р Дамешек прогнозира близо 55 години преди откриването му през 2005 г. Известно е, че PV сега е резултат от „сигнален път в свръхдрайв“, който причинява буйно производство на кръв: еритроцитоза, левкоцитоза и тромбоцитоза. Мутацията JAK2 е от голямо значение при диагностицирането на PV, тъй като тя присъства на практика при всички пациенти

Има 2 варианта на мутация JAK2: (1) по-често срещаната мутация V617F и (2) много по-рядко срещаната мутация на екзон 12. Според диагностичните насоки на СЗО тестването за мутация на екзон 12 е подходящо при пациенти с PV, които имат изолирана еритроцитоза и ниско ниво на Епо, но които са отрицателни за мутацията на JAK2 V617F.19 Въпреки че пациентите с мутация на екзон 12 са фенотипично различни, тъй като е по-вероятно да имат изолирана еритроцитоза, естествената история на PV и честотата на усложнения в тази популация са сравними с тези при пациенти с мутация V617F.27

Знанието, че една мутация в JAK2 поражда поне 3 различни фенотипа на болестта - PV, MF и ET - породи няколко хипотези по отношение на еволюцията на тези заболявания, включително хипотезата за дозиране на гена.28 Резултатите от теста за мутация на JAK2 обикновено са отчетени по двоичен начин. Положителният резултат може впоследствие да бъде количествено определен непрекъснато.

Хипотезата за дозиране на гена предполага корелация между фенотипа на заболяването и дела на мутантните алели на JAK2 V617F спрямо дивия тип JAK2 в хематопоетичните клетки или „алелната тежест“. 28 Както е показано в Фигура 1 , Доказано е, че тежестите с по-ниски алели водят до тромбоцитоза. С нарастването на алелната тежест еритроцитозата и левкоцитозата стават все по-разпространени. По-високите алелни тежести също корелират с пруритус, спленомегалия и MF. При квартила с най-висока алелна тежест (≥75%) данните показват, че последиците от артериалната тромбоза са по-чести.28 Въпреки че тези корелации са наблюдавани и в клиничната практика, алелната тежест все още не се използва като прогностичен параметър при лечението на пациенти с PV.28