Време за четене: 5 минути

метаболизъм

Даяна Морейра

Необходимостта от нови и подобрени противотуморни терапии е накарала изследователското поле да прилага различни стратегии за намаляване и в идеалния случай да спре развитието на тумори. С нарастващите публикации в областта на метаболизма на рака през последните години се разкриват различни туморни уязвимости, което увеличава вероятността за намиране на нови терапевтични цели.

Тази статия ще разгледа по-подробно как модулацията на метаболизма на рака може да представлява потенциална антитуморна терапия. Първо е важно да се обърнем към някои ключови концепции, за да разберем как метаболизмът може да повлияе на растежа и развитието на тумора.

Инициирането и развитието на туморни клетки е резултат от придобиването на множество мутации с течение на времето, по време на сложен еволюционен процес. Тези мутирали клетки стават по-склонни към преодоляване на клетъчните защитни механизми и придобиване на неограничен репликативен потенциал. Един от основните въпроси, възникнали сред изследователите в областта, е как тези клетки са в състояние да поддържат високата си степен на пролиферация. За да отговорят на това, някои изследователи започнаха да изследват ролята на клетъчния метаболизъм като възможен двигател на разпространението на рака.

Какво е метаболизъм и защо е важно? Метаболизмът по същество е разграждането на храната/хранителните вещества с цел получаване на енергия и други химични съединения, необходими за поддържане на клетъчната функционалност. Голяма и сложна мрежа от различни метаболитни пътища координира този процес на ниво клетка/тъкан, където няколко ензима и други молекули поемат водещата роля. Използвайки проста аналогия, храната/хранителните вещества служат като горива, които захранват различни двигатели на ниво клетка/тъкан, което допринася за цялостното здравословно състояние.

Туморните клетки се възползват от тази фино настроена система, за да поддържат високото си пролиферативно състояние, увеличавайки и променяйки активността на някои от тези пътища и молекули поради голямото им търсене на хранителни вещества. Тези клетки приемат метаболитна програма в процес, известен като метаболитно препрограмиране. Този процес разчита в голяма степен на образуването на градивни елементи, известни като нуклеотиди, липиди и протеини, които са от съществено значение за силно делящите се клетки. Горива като глюкоза и аминокиселини подхранват тези основни метаболитни пътища, което ги прави привлекателни мишени за нарушаване на регулацията на туморния метаболизъм и следователно на туморния растеж.

Как се препрограмирането на метаболизма за първи път се установява и модулира с течение на времето?

Препрограмирането на метаболизма при рак зависи от генетичен и екологични сигнали. Придобиването на мутации с течение на времето може да промени генетичната програма на няколко компонента на метаболитните пътища, включително ензими и транспортери, които са критични за вноса на хранителни вещества в клетката. Освен генетични фактори, тъканта, която заобикаля и поддържа туморните клетки, оформя молекулярния състав на туморна микросреда, която контролира наличие на хранителни вещества на мястото на тумора. Локалното усвояване на хранителни вещества от различни клетки може да наложи метаболитно налягане в туморната микросреда, образувайки a метаболитна общност на мястото на тумора. Тук обменът на метаболити, който представлява междинен или краен продукт на клетъчния метаболизъм, може да повлияе на метаболитните пътища и цялостната функция на всички клетки в тази общност.

Местната наличност на хранителни вещества в туморното място може да бъде повлияна от общото количество метаболити и хранителни вещества, които циркулират в кръвния поток на организма. Системните нива на метаболитите заедно с тяхното разнообразие отразяват състава на диетата на организма. Това интересно връзка между диетата и метаболизма на рака сега се изследва като потенциален инструмент за промяна на туморния метаболизъм чрез модулация на диетичния състав.

Раковите клетки придобиват метаболити в количества, които често надвишават нивата на тези, придобити от здравите клетки. Това уникална авидност за определени хранителни вещества отличава здрава клетка от мутирала клетка. Такива метаболитни характеристики съставляват основата на последните стратегии за ограничаване на храненето. В проучване, проведено от водещия автор Брайън Нго от Weill Cornell Medicine, е приложена диетична стратегия, фокусирана върху фармакологично изчерпване на хранителните вещества. Това проучване избирателно ограничава производството на хранителни вещества като серин и производен глицин при метастази в мозъка на мишка. Тези две аминокиселини имат широк ефект в няколко метаболитни процеса, като образуването на нуклеотиди, липиди и протеини, само за да назовем само няколко. В раковите клетки серинът и глицинът са основни аминокиселини. Тези клетки са силно зависими от вноса на тези хранителни вещества от околната среда, за да поддържат силно пролиферативното си състояние. При някои видове рак, където a намалено ниво на серин и глицин се налага от местната среда; туморните клетки трябва произвеждат серин по процес, известен като път на синтез на серин за подпомагане растежа на тумора.

В скорошната работа на Ngo и колеги, авторите откриват ограничителна среда за серин/глицин, образуван локално при метастази в мозъка на мишка. Тази метаболитна характеристика разкрива път на синтез на серин като важен уязвимост от рак което потенциално би могло да бъде изследвано като антитуморна цел.

Синтезът на серин от 3-фосфоглицерат, един от етапите на пътя на разграждане на глюкозата (гликолиза), е силно контролиран от ензима 3-фосфоглицерат дехидрогеназа (PHGDH). Тази ензимна реакция е от основно значение за подпомагане на синтеза на серин. В същото проучване, фармакологично инхибиране от ензим PHGDH намалено мозъчно метастазиране и подобрено оцеляване на мишките, без да се засяга растежа на екстракраниален тумор. Този резултат подчертава зависимостта на метастазите в мозъка от пътя на синтеза на серин. Подобна фармакологична стратегия може да има потенциално терапевтично приложение, тъй като ензимът PHGDH е дефиниран от авторите като основен фактор за мозъчните метастази при различни видове рак на човека.

Като цяло, локалното ограничение на хранителните вещества, описано в това проучване, предизвиква клетъчно метаболитно препрограмиране че селективно превръща метастазите в мозъка в по-привлекателна цел за инхибиране на синтеза на серин. Този доклад подчертава основното въздействие на рака метаболитен пейзаж (напр. мозъчни метастази) за резултата от потенциални диетични интервенции.

Обсъждани произведения

Bryan Ngo, Eugenie Kim, Victoria Osorio-Vasquez, Sophia Doll, Sophia Bustraan et al. „Ограничена чувствителност към мозъчните метастази в серина и глицина, свързани с инхибиране на PHGDH“ Откриване на рак (2020). 10.1101/2020.03.03.974980

Кристиан Фреца. „Метаболизъм и рак: бъдещето е сега.“ Британски вестник за рака (2020). 10.1038/s41416-019-0667-3

Наама Канарек, Боряна Петрова и Дейвид М. Сабатини. „Диетични модификации за подобрена терапия на рака.“ Природа (2020). 10.1038/s41586-020-2124-0

Shree Bose, Annamarie E. Allen и Jason W. Locasale. „Молекулярната връзка между диетата и метаболизма на раковите клетки.“ Молекулярна клетка (2020) 10.1016/j.molcel.2020.05.018

Редактиран от Kayla Snare