Рандомизирано контролирано проучване

  1. Кристина Морено-Кастилия, MSC, RD 1, 2,
  2. Марта Ернандес, д-р 1, 2, 3,
  3. Merce Bergua, MD, PHD 1, 2,
  4. Мария С. Алварес, RN 1,
  5. Мария А. Арсе, RN 1,
  6. Карън Родригес, RD 1, 3,
  7. Монсерат Мартинес-Алонсо, BSC 3, 4,
  8. Монсерат Иглесиас, RN 1,
  9. Магдалена Матеу, RN 1,
  10. Мария Д. Сантос, д-р 1, 2, 3,
  11. Линда Р. Пачеко, д-р 1, 3,
  12. Йоланда Бласко, д-р 1,
  13. Ева Мартин, RD 1,
  14. Нурия Балселс, RN 1,
  15. Нурия Аранда, д-р 5 и
  16. Дидак Маурисио, д-р, доктор по медицина 1, 2, 3⇑
  1. 1 Катедра по ендокринология и хранене, Болница Universitari Arnau de Vilanova, Лерида, Испания
  2. 2 Катедра по медицина, Университет в Лерида, Леида, Испания
  3. 3 Institut de Recerca Biomedica de Lleida, Лерида, Испания
  4. 4 Катедра по основни медицински науки, Университет в Лерида, Леида, Испания
  5. 5 Unitat de Salut Publica i Nutricio, Universitat Rovira i Virgili, Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili, Reus, Испания
  1. Автор-кореспондент: Didac Mauricio, didacmauriciogmail.com .

  1. C.M.-C. и М.Х. допринесе еднакво за това проучване.

    съдържание

    Резюме

    ОБЕКТИВЕН Терапията с медицинско хранене, базирана на контрола на количеството и разпределението на въглехидратите (CHO), е първоначалното лечение за гестационен захарен диабет (GDM), но има нужда от рандомизирани контролирани проучвания, сравняващи различни диетични стратегии. Целта на това проучване беше да се провери хипотезата, че диетата с ниско съдържание на СНО за лечение на GDM би довела до по-ниска степен на лечение с инсулин със сходни резултати при бременност в сравнение с контролна диета.

    ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА Общо 152 жени с GDM бяха включени в това отворено, рандомизирано контролирано проучване и им беше възложено да следват или диета с ниско съдържание на СНО (40% от общото съдържание на диетична енергия като СНО) или контролна диета (55% от общата диетично енергийно съдържание като CHO). Приемът на СНО се оценява чрез 3-дневни записи на храната. Бяха оценени и основните резултати от бременността.

    РЕЗУЛТАТИ Процентът на жените, нуждаещи се от инсулин, не се различава значително между лекуваните групи (нисък CHO 54,7% спрямо контролен 54,7%; P = 1). Ежедневните записи за храна потвърждават разлика в количеството консумиран CHO между групите (P = 0,0001). Не са открити разлики в акушерските и перинаталните резултати между групите на лечение.

    ЗАКЛЮЧЕНИЯ Лечението на жени с GDM, използващи диета с ниско съдържание на СНО, не намалява броя на жените, нуждаещи се от инсулин, и води до подобни резултати при бременност. При GDM количеството CHO (40 срещу 55% ​​от калориите) не повлиява нуждата от инсулин или резултатите от бременността.

    Гестационният захарен диабет (GDM) се определя като непоносимост към глюкоза с нейното начало или първо разпознаване по време на бременност. Разпространението на GDM е ~ 7% (от 1 до 14%), в зависимост от популацията и използваните диагностични критерии (1). В Испания GDM има приблизително разпространение от 8,8% (2). GDM се свързва с увеличаване на майчините и неонаталните усложнения по време на бременност (3).

    Терапията с медицинско хранене (MNT) е крайъгълният камък на лечението с GDM и се основава на контрола на количеството и разпределението на въглехидратите (CHO) за постигане на оптимален гликемичен контрол без кетоза. Енергийното съдържание също е важно за подходящо гестационно наддаване на тегло. За общата популация CHO трябва да представлява 45–65% от общите дневни калории, с дневна консумация от> 175 g CHO за бременни жени (4). Тази консумация трябва да се разпредели най-добре на три хранения и две до четири закуски (5). Въпреки че контролът на количеството и вида CHO се използва широко за оптимизиране на концентрациите на глюкоза в кръвта, други методи също са важни за управлението на GDM. Това включва въвеждане на избор на здравословна храна, контрол на порциите, практики за готвене и редовна физическа активност (6).

    В Испания клиничните насоки посочват, че ако нивата на кръвната захар не се контролират с MNT, тогава трябва да се започне лечение с инсулин. MNT е инструмент за понижаване на стойностите на глюкоза в кръвта след хранене, или чрез модифициране на разпределението на СНО, или чрез модифициране на някой от компонентите на гликемичния товар (GL) (продукт на съдържанието на СНО в порция храна и нейния гликемичен индекс [GI]) . През последните години бяха публикувани две рандомизирани контролирани проучвания (RCT) относно ефекта от диетите с нисък GI в GDM. Moses et al. (7) демонстрира значително по-нисък дял от жените, отговарящи на критериите за започване на лечение с инсулин, когато са назначени на диета с нисък GI, без никакви разлики в основните акушерски и фетални резултати. Луи и др. (8) не са открили никакви разлики в необходимостта от лечение с инсулин, с подобни резултати при бременност, при жени, следвайки диета с умерено по-нисък GI, отколкото контролна група, лекувана с диета с високо съдържание на фибри с умерен GI.

    В нашата обстановка MNT за GDM се основава предимно на контрола на количеството и разпределението на CHO, а не на контрола на GI. Доколкото ни е известно, няма RCT, които демонстрират предимство на диета с предварително определено количество CHO. Американската диабетна асоциация препоръча на петата международна конференция за гестационен захарен диабет да се проведат изследователски опити в тази област (6).

    Проведохме RCT, за да оценим дали диетата с ниско съдържание на CHO (40% от калориите) в сравнение с контролната диета (55% от калориите) може да намали нуждата от инсулиново лечение при жени с GDM, без да увеличава неблагоприятните резултати от бременността.

    ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

    Изследването е двукрило, отворено, паралелно, рандомизирано контролирано проучване, сравняващо две диетични интервенции, предназначени за лечение на GDM. Участие в проучването беше предложено на всички жени с диагноза GDM в единствената амбулатория за диабет и бременност в референтната болница на системата за обществено здраве в провинция Леида (Каталуния, североизточна Испания) между ноември 2008 г. и юли 2011 г.

    Набиране и рандомизиране на субекти

    Критерии за включване са жени на възраст 18–45 години (включително), диагностицирани с GDM с едноплодна бременност и гестационна възраст ≤35 седмици. Критериите за изключване бяха нежелание да се спазва предписана диета, невъзможност за разбиране на испански език и съпътстващи заболявания при бременност, различни от затлъстяване, хипертония и/или дислипидемия.

    Диагнозата GDM е поставена в съответствие с Националните клинични насоки за диабет и бременност от 2006 г. В Испания всички жени се изследват за GDM на 24-28 гестационна седмица с тест за предизвикване на глюкоза от 50 g. Ако са налице рискови фактори за GDM, скрининговият тест се извършва през първия триместър. Ако 1-часовата стойност на глюкозата при скрининговия тест е ≥7,8 mmol/L, пациентът е насрочен за тест за предизвикателство за глюкоза от 100 g и диагнозата GDM се прави следвайки критериите на Националната група за данни за диабета (2,9).

    Участие в проучването беше предложено на всички жени при първото амбулаторно назначение. Между ноември 2008 г. и юли 2011 г. 152 пациенти са рандомизирани в една от двете лечебни групи. Груповото разпределение беше извършено с помощта на запечатан плик. От 313 пациенти, оценени за допустимост, 161 са изключени, тъй като не отговарят на критериите за включване (n = 128) или отказват да участват (n = 33) (допълнителна фигура 1).

    Местната комисия по етика одобри протокола и всички пациенти подписаха писмения формуляр за информирано съгласие.

    Грижи за пациента и проследяване

    Участниците са получили рутинни грижи от лечебния екип, следвайки институционалния протокол, който се основава на местни и национални насоки. Пациентите са наблюдавани 1 седмица след разпределението на проучването, които са последвани от посещения на всеки 1 до 3 седмици, в зависимост от клиничната преценка.

    Всички жени бяха снабдени с глюкомер (Accu-Chek Aviva; Roche Diagnostics SL, Барселона, Испания) и инструктирани да извършват самоконтрол на кръвната глюкоза (SMBG). Пациентите също бяха инструктирани да записват резултатите от SMBG, използвайки следния модел: шест контроли на ден през първата седмица (преди и 1 час след трите основни хранения) и, в случай че стойностите на глюкозата бяха целеви, четири контроли на ден за останалото проследяване (на гладно и 1 час след трите основни хранения). Кетонурия се самоконтролира всеки ден преди закуска и веднъж седмично преди обяд и вечеря, използвайки полуколичествен метод (Keto-Diastix; Quimica Farmaceutica Bayer SL, Барселона, Испания). Според производителя резултатите от оценките на кетоните в урината са отсъстващи, леки (1+), умерени (2+) или високи (3+). С изключение на различните диетични процедури, всички други стратегии за управление бяха еднакви и за двете групи.

    Диетични интервенции

    Енергийното съдържание на диетата за всеки пациент е изчислено на базата на прегестационното тегло (допълнителна таблица 1) с минимум 1800 kcal/ден. Двете проучвани диети са имали сходно съдържание на протеини (20% от общото дневно количество калории), но различно количество CHO (40% в диетата с ниско съдържание на СНО и 55% в контролната диета) и мазнини (40% в ниско- CHO диета и 25% в контролната диета, главно за сметка на увеличения прием на зехтин). Специфични диети са разработени ръчно от екипа на диетолозите за целите на проучването (допълнителна таблица 2). Диетите бяха разделени на три основни хранения и три закуски, всички с предварително определен брой порции CHO. Не се допускат промени в разпределението на СНО, докато пациентът е бил само на диетична терапия. След като инсулинът започне, могат да се направят промени в разпределението на СНО, за да се оптимизира лечението с инсулин, тъй като пациентите вече са достигнали основния резултат от проучването.

    Хранителен анализ и оценка на съответствието

    Приемът на СНО се оценява, като се използва методът на прогнозния запис на храна в продължение на 3 последователни дни, включително уикенд или почивка (10). Всички жени бяха помолени да запишат първоначалния прием на храни, съдържащи СНО с този метод. Първата диетична оценка е направена след първоначалното предписване на диета за проучване, а втора оценка е настъпила след следващото назначение, при което диетичният план за пациента е преразгледан за спазване. Този метод беше използван поради техническата си простота и цена. По време на интервютата с диети беше използвана книга с графични изображения на порции храна (11). Един диетолог, който беше заслепен за разпределението на групата пациенти, документира хранителните записи в отделна база данни. Използвани са две таблици за състава на храната за оценка на общия прием на СНО, нишесте и захар (12,13).

    Инсулинова терапия

    Решението за започване на лечение с инсулин е взето от ендокринолога съгласно институционален протокол и се спазват строги критерии: лечението с инсулин е започнало, ако поне две стойности на SMBG едновременно през деня в едноседмичен интервал от време са по-високи от целевите . Гликемичните цели са както следва: гликемия на гладно и преди хранене ≤5,3 mmol/L и 1-часова гликемия след хранене ≤7,8 mmol/L. Редовен човешки инсулин се използва за лечение на глюкозни екскурзии след хранене (Actrapid Innolet; Novo Nordisk AS, Bagsværd, Дания). Инсулинът NPH преди лягане е предписан за коригиране на хипергликемия на гладно (Insulatard Flexpen; Novo Nordisk AS). Първоначалните дози инсулин са изчислени съгласно допълнителната таблица 1.

    Събиране на данни

    Следните данни бяха оценени и записани при всяко последващо посещение: тегло, кръвно налягане, брой резултати от SMBG извън целевите стойности, доза инсулин и кетонурия. Теглото преди доставка е последното тегло, регистрирано в медицинския картон през някоя от 4-те седмици, предхождащи раждането. Всички доставки се извършват в нашата болница. Усложнения при бременност, данни от проследяване с ултразвук и резултати от бременността, включително тегло и дължина на новороденото, коригирани според гестационната възраст, поява на новородено хипогликемия (гликемия 90-ти центил), използвайки испанските таблици за новородено тегло, адаптирани към пола и гестационната възраст (14). Макрозомията се определя като тегло при раждане ≥4 kg.

    Изчисляване на размера на пробата

    Въз основа на предишни клинични данни от местната клиника, ние установихме, че 40-50% от пациентите с GDM не постигат желаните концентрации на глюкоза в кръвта въпреки последващо диетично лечение и впоследствие се нуждаят от инсулинова терапия. Проектирахме проучването, за да осигурим 80% статистическа мощност (двустранно доверие от 95%), за да намерим минимална разлика от 22% по отношение на риска от инсулинизация (45% беше очаквания процент на лекувани с инсулин жени в контролната група). Очаквахме, че 10% от пациентите ще бъдат загубени за проследяване. Изчисленият брой пациенти за включване е 152 (76 на група).

    статистически анализи

    Биостатист, заслепен за разпределението на диетата на участниците, извърши статистическите анализи. Преди провеждането на основните анализи бяха сравнени изходните характеристики между интервенционната и контролната групи, за да се идентифицират потенциалните объркващи фактори. Точният тест на Fisher беше приложен за оценка на разликите между двете диети в разпределението на качествените променливи. Тестът log-rank беше използван за оценка на разликите в разпределението на времето до прилагането на лечението с инсулин или датата на доставка. Оценката на средното време за употреба на инсулин, заедно с неговия 95% CI, беше изчислена поотделно за всяка група, ако тестът показа статистически значима разлика. За да се оценят разликите в количествените променливи между двете групи, като например дозата на инсулина преди раждането, увеличаването на теглото на майката по отношение на първото посещение и гликемията на новороденото, беше използван тестът на Ман-Уитни. Тестът на Ман-Уитни също е използван за оценка на разликите между двете групи в приема на CHO, извлечени от 3-дневните записи на храната (обща CHO, както и нишестета и захарите поотделно).

    Извършен е анализ за намерение за лечение с 95% CI и ниво на значимост 0,05. Всички статистически анализи са извършени със софтуер R (версия 2.15.1) (15).

    РЕЗУЛТАТИ

    Цялостният дизайн и потокът от изследване са илюстрирани на допълнителна фигура 1. Общо 152 жени са разпределени на случаен принцип към една от двете диети, 76 във всяка група. Въпреки това, един пациент, рандомизиран в контролната група, оттегли съгласието си преди да получи каквато и да е диетична интервенция. След рандомизиране, друг пациент от диетичната група с ниско съдържание на СНО беше изключен при второто назначение поради голямо нарушение на протокола (критерии за включване/изключване: бременност с близнаци). Общо 130 пациенти завършиха проучването. Няма значителни разлики в изходните характеристики между двете групи, както е показано в таблица 1.

    Изходни характеристики на участниците в проучвателната група

    По отношение на основния резултат от проучването, анализът за намерение за лечение показа, че кумулативната скорост на лечение с инсулин е 54,7% (41 жени на 75) в контролната група и 54,7% (41 жени на 75) в ниско-СНО диетична група, без значителни разлики между групите (P = 1). Този резултат остава непроменен дори след корекция за гестационна възраст (съотношение на плътност на 1,06 [95% CI 0,69–1,63]; P = 0,792). Анализът на основния резултат при популационната популация показва, че няма разлика в кумулативната скорост на лечение с инсулин между жени, завършили проучването с диета с ниско съдържание на СНО (38 жени на 70; 54,3%) и контролната група (33 жени на 60; 55%) (P = 1). Нямаше значителни разлики между двете групи по отношение на дозата инсулин или времето за лечение с инсулин при първото посещение или по време на последния менструален цикъл (Фиг. 1).

    Време за лечение с инсулин от разпределението на изследването в двете проучвани групи.

    Първият 3-дневен запис на храна е попълнен от 135 пациенти (67 в контролната група и 68 в диетичната група с ниско съдържание на СНО), а 97 жени са върнали втория (47 в контролната група и 50 в диетата с ниско съдържание на СНО група). Таблица 2 показва подробния общ дневен прием на СНО, нишесте и захар, както е съобщено. Общият прием на СНО и нишесте винаги е бил значително различен между групите според протокола (P = 0,0001 и P Вижте тази таблица:

    • Преглед на линия
    • Преглед на изскачащия прозорец
    • Изтеглете powerpoint

    Отчетеният прием на CHO (общо CHO, захари и нишестета), оценен чрез адаптирани 3-дневни прогнозни записи на храни

    Основните резултати от бременността са показани в Таблица 3. Имаше случай на необясним мъртво раждане на 35-та седмица от бременността при жена от групата с ниско съдържание на СНО. Честотата на умерена кетонурия е сходна и в двете групи и само един случай с висока стойност на кетонурия се наблюдава в контролната група. Повишаването на теглото на майката, от разпределението на изследването до раждането, е било по-високо в контролната група, отколкото в групата с ниско съдържание на СНО (медиана 1,1 kg [IQR 0,3–2,5]; P = 0,017), но тази разлика изчезва след корекция за следващото време нагоре: 0,27 kg/седмично (IQR 0,11–0,52) спрямо 0,23 kg/седмично (IQR 0,05–0,35) (P = 0,054). Не са открити разлики в други резултати при майката и новороденото.

    Резултати от бременността на двете проучвани групи

    ЗАКЛЮЧЕНИЯ

    Този RCT е предназначен да определи дали диета с ниско съдържание на СНО в сравнение с контролна диета със съдържание на СНО може да предотврати лечението с инсулин при жени с GDM без вредни ефекти по отношение на основните резултати от бременността. Противно на нашата хипотеза, диетата с ниско съдържание на СНО не води до значително по-нисък процент на жени, нуждаещи се от инсулиново лечение. Освен това не открихме никакви разлики между групите по отношение на дозата инсулин или времето за започване на лечението с инсулин.

    Лечението с инсулин е започнало при ~ 55% от пациентите. Този процент е малко по-висок от 48%, отчетени в скорошно голямо ретроспективно проучване (1981–2007 г.) на 2 299 жени с GDM в популация, подобна на нашата, използваща същите диагностични критерии за GDM (16). По-високият ИТМ (26,5 срещу 23,3) от изследваната популация и строгите критерии, прилагани за извършване на промени в предписаната диета до постигане на основната цел на проучването, могат да обяснят тези разлики.

    По време на проучването са наблюдавани разлики в дневната консумация на СНО между контролната и интервенционната група. Първоначалният прием на СНО е по-нисък от предписания и в двете групи, както е оценен в първия хранителен запис, главно в резултат на по-нисък прием на сложни СНО. След получаване на допълнителни диетични съвети, приемът на CHO се доближи до предписаните диети и в двете групи. Ежедневното количество прием на CHO съответства на резултатите от Националното проучване на диетата за 2009–2010 г. в Испания (17), при което 50-ият процентил на приема на CHO при жени на възраст 25–44 години е 202 g/ден, което съвпада с средният първоначален прием от жени в контролната група.