Резюме

Ликопенът е потенциално ефективен за профилактика на рак на гърдата от лабораторни и наблюдателни изследвания. Сред 39 876 жени, първоначално свободни от сърдечно-съдови заболявания и рак, първо проведохме проспективно кохортно проучване на диетичния ликопен и неговите източници на храна. Участниците попълниха изходен въпросник за честотата на хранене и предоставиха самоотчети за рисковите фактори за рак на гърдата. Диетичните нива на ликопен бяха разделени на квинтили, а източниците на храна от ликопен бяха категоризирани. По време на 9,9 години проследяване, 1076 случая на рак на гърдата са потвърдени чрез преглед на медицинската карта. След това в едно вложено проучване за контрол на случаите идентифицирахме 508 случая на рак на гърдата и 508 контроли, съответстващи на възрастта, тютюнопушенето и времето за проследяване. Измерва се плазмен ликопен и други каротеноиди. В проспективното кохортно проучване жените с нарастващи квинтили диетичен ликопен са имали многовариантни относителни рискове (RR) от рак на гърдата от 1,00 (ref), 0,95, 1,00, 1,10 и 1,00 (P, линейна тенденция = 0,71). Жени, консумиращи 2), статус на тютюнопушене, прием на алкохол, честота на упражнения, фамилна анамнеза за рак на гърдата при роднини от първа степен, възраст в менархе, анамнеза за използване на орални контрацептиви, възраст при първа бременност, брой бременности, постменопаузален статус и постменопауза използване на хормони.

ликопен

В полуколичествения въпросник за честотата на храните беше посочена обща единица или размер на порцията за всяка храна и участниците избраха измежду девет отговора, вариращи от „никога или по-малко от веднъж месечно“ до „6 + на ден“. Диетичният прием на ликопен, коригиран за общия енергиен прием, използвайки остатъчния метод (25), се изчислява в микрограми на ден и въз основа на хранителни таблици, поддържани от Харвардското училище за обществено здраве, Бостън, Масачузетс. Други проучвания съобщават за умерени до високи корелации между полуколичествения въпросник за честотата на храните и диетичните записи за ликопенови източници на храна (26, 27). Разгледани са и четири основни източника на храна за ликопен, включително домати, доматен сок, доматен сос и пица. Други хранителни вещества и храни, разглеждани за анализи, включват общия прием на фибри, фолати и наситени мазнини, които също са коригирани за общия енергиен прием, плюс общия прием на плодове и зеленчуци.

Установяване на рак на гърдата

Жените попълваха последващи въпросници на всеки 6 месеца през първата година, а след това ежегодно след това в хода на проучването. Жените съобщават за диагноза рак на гърдата или чрез тези последващи въпросници, чрез писмо, или по телефона. Членовете на семейството или пощенските власти обикновено съобщават за смъртни случаи. Бяха получени медицински досиета за всички съобщени случаи на рак на гърдата, с лекарски комитет за крайни точки, който да потвърди или опровергае появата на рак на гърдата. Допълнителни подробности за рака на гърдата (напр. Статус на хормоналните рецептори) също бяха абстрахирани. Включени са само потвърдени случаи на инвазивен и in situ рак на гърдата.

Вложено изследване на случай на контрол на плазмен ликопен

Изходни кръвни проби бяха събрани от 28 345 (71%) участници и съхранявани във фризери с течен азот до анализа. Проведено е вложено проучване случай-контрол, идентифициращо 508 двойки случай-контрол с изходни кръвни проби. Случаите включват жени, развиващи рак на гърдата, потвърдени от Комитета за крайни точки по време на средно 7 години проследяване. След това всеки случай беше съпоставен с контролен субект според възрастта (± 1 година), състоянието на тютюнопушенето (никога, бившият и настоящият пушач) и времето за проследяване (± 6 месеца), като същевременно оставаше без рак на гърдата през цялото проследяване нагоре.

Всички изследователи и лабораторен персонал бяха заслепени за контролния статус на субекта и кръвните проби бяха обработвани по идентичен начин. Изходните плазмени кръвни проби бяха размразени и анализирани за ликопен и други каротеноиди в Медицински център „Дева Мария от Милосърдието”, Бронкс, Ню Йорк. Всички анализи са количествено изчислени чрез високоефективна течна хроматография с обърната фаза след екстракция и концентриране по конвенционална методология (28). Общият холестерол в плазмата се анализира чрез ензимна спектроскопия с крайна точка, като се използват търговски диагностични комплекти (Sigma-Aldrich Chemical, Co., St. Louis, MO) и конвенционална методология (29, 30). Тъй като плазмените липопротеини са неспецифични носители на всички плазмени каротеноиди, измерването на общия холестерол представлява най-добрият начин за контрол на объркващите ефекти поради разликите в нивата на липопротеините между пациентите (31). Въпреки че объркването от общия холестерол е до голяма степен неизвестно за рака на гърдата, ние предприехме консервативен подход за анализ на данни и контролирахме плазмения холестерол.

Лабораторните резултати се основават на проби за сляп контрол на качеството, предоставени както от Проучването за здравето на жените, така и от Програмата за осигуряване на качеството на Катедрата по патология в Медицински център „Дева Мария от Милосърдието“, както и върху многократни анализи на лабораторно приготвени проби. Няколко проби за контрол на качеството на сляпо и лабораторни пулове бяха анализирани с всеки анализ, за ​​да се проследят лабораторните резултати. Лабораторната точност е в рамките на 7% за всеки измерен каротеноид, докато ежедневната и вътрешната точност (коефициент на вариация) за тези анализи е 5% (32).

Анализи на данни

За проспективното кохортно проучване приемът на ликопен е групиран по квинтили въз основа на общото разпределение на приема. Участниците първо се сравняват по квинтил прием на ликопен, като се използват средни стойности или пропорции на изходните коронарни рискови фактори. Пропорционалните опасности на Cox моделират относителния риск (RR) и 95% доверителен интервал (CI) на рак на гърдата, като референтната точка е най-ниският квинтил. Също така е сравнен ≥95-ият процентил спрямо най-ниския квинтил на прием на ликопен. Моделите първо бяха коригирани според възрастта, общия енергиен прием и рандомизираните назначения за лечение, след това начина на живот и клиничните фактори и накрая от хранителните фактори. Тествани са линейни тенденции между квинтили прием на ликопен, като се използва средното ниво за всеки квинтил като редовна променлива.

Категориите основни източници на храна за ликопен са успоредни на предишно проучване от проучването за здравето на жените (33): домати (една порция = един домат), нито един, 1 до 3 порции/месец, 1 до 4 порции/седмично, ≥5 порции/седмично; доматен сок (малка чаша), никакъв, 1 до 3 порции/месец, 1 порция/седмица и ≥2 порции/седмица; доматен сос (1/2 чаша или 118 мл), нито един, 1 до 3 порции/месец, 1 порция/седмично и ≥2 порции/седмично; и пица (2 филийки), нито една, 1 до 3 порции/месец, 1 порция/седмица и ≥2 порции/седмица. Размерите на порциите отразяват споменатото в полуколичествения въпросник за честотата на храните, а категориите са определени априори въз основа на разпределението на приема за всеки ликопен хранителен източник. Сумирахме общия брой продукти на основата на домати като Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Избрани изходни характеристики на 38 447 жени според квинтилите хранителен прием на ликопен

В продължение на 9,9 години проследяване за 38 447 жени, съставляващи изходната популация, 1 076 жени са развили рак на гърдата, от които 719 са имали рак на гърдата, който е бил положителен за естрогенни и прогестеронови рецептори. Таблица 2 представя резултати за връзката между увеличаващите се квинтили на приема на ликопен и риска от рак на гърдата. Нарастващите квинтили диетичен ликопен не са свързани с риска от рак на гърдата при модели, адаптирани към възрастта и лечението (P, линейна тенденция = 0,89). Жените, консумиращи най-голямо количество ликопен, при или над 95-ия процентил на прием (≥20 519 μg/ден), също не са имали връзка с риска от рак на гърдата. Корекцията за рисковите фактори за начина на живот, репродуктивността и диетата само незначително е повлияла на RR. Анализите, ограничени до рак на гърдата, които са положителни за естрогенни и прогестеронови рецептори, също не разкриват връзка с приема на ликопен с храната при пълни многовариантни модели (P, линейна тенденция = 0,17). Освен това не открихме значими разлики в RR, сравняващи жени преди и след менопауза (данните не са показани).

RR на рака на гърдата според квинтилите хранителен прием на ликопен сред 38 447 жени

След това разгледахме дали по-високият прием на хранителни продукти на основата на домати, включително домати, доматен сок, доматен сос и пица, са свързани с риска от рак на гърдата (Таблица 3). За хранителни продукти на основата на домати, 17,1% от жените консумират Преглед на тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

RR на рака на гърдата според общия и индивидуален прием на продукти на основата на домати (домати, доматен сок, доматен сос и пица)

Вложено изследване на случай на контрол на плазмен ликопен

След това изследвахме връзката на плазмения ликопен с риска от рак на гърдата при подгрупа от 508 случая и равен брой контроли, останали без рак на гърдата и съобразени с възрастта и състоянието на тютюнопушенето. Няма значителни разлики в сравнение на изходните характеристики на случаите на рак на гърдата и контролите, с изключение на възрастта при първа бременност (Таблица 4). Случаите са по-склонни да имат по-късна възраст от първата бременност. Жените, които са развили рак на гърдата, също консумират повече алкохол, достигат до менархе в по-млада възраст и са по-малко склонни да използват орални контрацептиви, въпреки че тези разлики не са значителни. Няма значителни разлики в диетичните фактори между случаите и контролите, включително приема на ликопен с храната (P = 0,44).

Базови характеристики сред 508 жени, които са развили рак на гърдата (случаи) и равен брой жени, които са останали свободни от рак на гърдата (контроли)

Сред 508 контроли се наблюдава умерена и значима корелация на Spearman от 0,25 между плазмата и диетичния ликопен (P 13,0 μg/dL. Различават се само няколко рискови фактора от Таблица 4. Например контролите с по-високи нива на плазмен ликопен са склонни да бъдат по-слаби, имат по-ниска честота на фамилна анамнеза за рак на гърдата и имат първа бременност в по-ранна възраст. Сред диетичните фактори жените с по-високи нива на плазмен ликопен консумират по-големи количества плодове, зеленчуци и фибри, заедно с по-малки количества наситени мазнини.

След това изследвахме връзката между нарастващите квартили на плазмен ликопен и риска от рак на гърдата (Таблица 5). Суровите модели, съответстващи на възрастта и състоянието на тютюнопушенето, както и многовариантните модели, не показват връзка между плазмения ликопен и риска от рак на гърдата (всички P, линейна тенденция> 0,05). Контролът върху потенциалните смутители на връзката между плазмен ликопен и рак на гърдата само отслабва RRs в най-високия квартил. Също така изследвахме плазмен ликопен и риска от рак на гърдата, които бяха положителни за естрогенни и прогестеронови рецептори при 344 двойки жени-случай. При напълно коригирани модели все още няма връзка между по-високи нива на плазмен ликопен и по-нисък риск от рак на гърдата с положителен рецепторен статус (P тенденция = 0,80).

RR и 95% CI на рак на гърдата според квартилите на плазмения ликопен

Трябва да се отбележи, че сред 508 контроли, свободни от рак на гърдата по време на проследяването, плазменият ликопен е в значителна корелация с други плазмени каротеноиди като β-криптоксантин, лутеин/зеаксантин, α-каротин и β-каротин с подобна величина, с корелации на Spearman вариращи от 0,32 до 0,38. В таблица 5 по-нататъшното коригиране на други плазмени каротеноиди като β-криптоксантин, лутеин/зеаксантин, α-каротин и β-каротин в отделни модели практически не е оказало влияние върху RRs на рака на гърдата. Освен това не открихме значими разлики в RR, сравняващи жени преди и след менопауза (данните не са показани).

Квартилите плазмени каротеноиди освен плазмения ликопен бяха разгледани и за техните независими многовариантни асоциации с риска от рак на гърдата в Таблица 6. Както при моделите за плазмен ликопен, имаше много малко объркване на връзката между всеки плазмен каротеноид и риска от рак на гърдата . По-високите квартили на нито α-, нито β-каротин са свързани с риска от рак на гърдата при многофакторни модели (и двете P тенденция> 0.05). Жените с повишени нива на плазмен β-криптоксантин и лутеин/зеаксантин са имали незначително незначително намаляване на риска от рак на гърдата в сравнение с тези в най-ниския квартил.

Многовариантни RR и 95% CI на рак на гърдата, сравняващи квартили плазмен ликопен с други плазмени каротеноиди в отделни модели

Дискусия

В това широкомащабно проспективно проучване на жени на средна възраст и по-възрастни, нито хранителният прием на ликопен, нито нивата на ликопен в плазмата са били значително свързани с риска от рак на гърдата. Докато ползите от диетичния прием на ликопен и нивата на ликопен в плазмата са показани за рак на простатата, белите дробове и стомаха (35), както и за сърдечно-съдови заболявания (32, 33, 36), това проучване не предполага роля за приема на ликопен в храната или плазмен ликопен при развитието на рак на гърдата. Увеличаването на консумацията на диетичен ликопен или хранителни продукти на основата на домати не показва връзка доза-отговор с риска от рак на гърдата, включително рак на гърдата, който е положителен за естрогенни и прогестеронови рецептори. Други плазмени каротиноиди освен ликопен - включително β-криптоксантин, лутеин/зеаксантин, α-каротин и β-каротин - също не са свързани с риска от рак на гърдата.

Епидемиологичните проучвания, оценяващи дали диетичният (9-13) или кръвен (14-17) ликопен са свързани с риска от рак на гърдата, не дават ясен отговор. Многобройни други проучвания са изследвали не само ликопен, но и други диетични и кръвни каротеноиди, с еднакво противоречиви резултати (37). Сред проучванията на диетичен ликопен, само швейцарско проучване за контрол на случая (289 случая) отчита силна обратна връзка с рака на гърдата (38). От друга страна, предишни дългосрочни проспективни проучвания на хранителната консумация на ликопен сред канадски (10) и американски (11, 13, 39) жени не са открили връзка с риска от рак на гърдата преди и след менопаузата. Настоящото проучване е първото, което допълнително изследва ролята на хранителни продукти на основата на домати с риск от рак на гърдата и не е очевидна връзка.

Сред проучванията на серумен и плазмен ликопен, вложено проучване на случай на контрол на жени в САЩ (295 случая) установи силна връзка между плазмения ликопен и риска от рак на гърдата (15). В друго вложено проучване на случай на контрол на шведски жени (201 случая), избрани от множество кохорти, обратната връзка (P тенденция = 0,01) между плазмения ликопен и рака на гърдата е ограничена до подкохорта от само 67 случая в постменопауза (16). За разлика от това, две проучвания за контрол на случая на серумен ликопен не установяват връзка с рак на гърдата (14, 17).

Въпреки липсата ни на асоциация за ликопен и рак на гърдата, ликопенът все още може да има химиопрофилактични свойства. Изследванията показват, че ликопенът силно инхибира пролиферацията и пролиферацията на клетъчния цикъл на човешки ракови клетки на млечната жлеза (6) и потиска подобен на инсулин растежен фактор I (7), което е силно свързано с повишен риск от рак на гърдата при жени в пременопауза при някои проучвания.

Ние разгледахме връзката между приема на ликопен с храната и плазмен ликопен с риска от рак на гърдата, който беше положителен за рецепторите на стероидни хормони, въз основа на предишни открития, за да се предположи, че състоянието на естрогенния рецептор е важен фактор за реакцията на клетките на рак на гърдата към каротеноидите, включително ). Ние предположихме, че ако ликопенът или други каротеноиди имат роля в превенцията на рака на гърдата чрез ендогенен хормонален механизъм, ще се наблюдава по-силна обратна връзка при жени, положителни за естрогенни и прогестеронови рецептори. Въпреки това, въз основа на нашите констатации както за хранителния прием на ликопен, така и за плазмения ликопен, не намерихме доказателства в подкрепа на този механизъм.

В обобщение, нито по-високите диетични нива, нито плазмените нива на ликопен са свързани с намален риск от рак на гърдата при тази популация от здравни специалисти на средна възраст и по-възрастни жени. Въпреки обещаващи механистични изследвания, това мащабно проучване на диетичен ликопен, хранителни продукти на основата на домати и плазмен ликопен не подкрепя ролята на ликопена в карциногенезата на рака на гърдата.

Благодарности

Авторите биха искали да признаят решаващия принос на целия персонал на проучването за здравето на жените под ръководството на Дейвид Гордън и на Комитета за крайни точки на изследването на здравето на жените (д-р I-Min Lee и Wendy Y. Chen). Длъжни сме и на 39 876 отдадени и отдадени участници в Проучването за здравето на жените.

Бележки под линия

Безвъзмездна помощ: Изследователски грантове CA-47988 и HL-43851 от NIH, Bethesda, MD, и от Roche Vitamins, Inc.

Разходите за публикуване на тази статия бяха покрити отчасти чрез плащането на такси за страница. Следователно тази статия трябва да бъде маркирана с реклама в съответствие с 18 U.S.C. Раздел 1734 единствено, за да посочи този факт.

    • Приет на 11 февруари 2005 г.
    • Получено на 20 септември 2004 г.
    • Ревизията е получена на 27 януари 2005 г.