Ричмънд, Вирджиния 23298 (САЩ)

диетични

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

В световен мащаб има влошаваща се епидемия от затлъстяване, захарен диабет (СД) и сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) с все по-голямо начало при деца и млади възрастни [1]. Въпреки това, познанията за механизмите, които са в основата на прогресията на СД и ССЗ, особено при деца, все още са ограничени; това представлява бариера за по-нататъшен напредък в тази област. Стратегиите за идентифициране на детето в риск, участващите механизми и как да се предотвратят/лекуват тези състояния в ранните им етапи на развитие са необходими спешно и са жизненоважни за ефективното предотвратяване или спиране на прогресията на СД и ССЗ.

Известно е, че тези многофакторни заболявания са свързани с нискостепенно възпаление, инсулинова резистентност (IR) и оксидативен стрес (OS) във възрастовия спектър [2]. Все по-голям брой проучвания сочат към патогенна роля на диетичните фактори при свързаното със затлъстяването хронично възпаление, особено по отношение на техните прооксидантни свойства. Крайните продукти за усъвършенствано гликиране (AGEs) принадлежат към една такава категория окислители, които могат да причинят β-клетъчна недостатъчност, IR и ендотелна дисфункция. Традиционно е известно, че AGEs се произвеждат ендогенно в резултат на хипергликемия и повишена ОС. Наскоро натрупаните данни допълнително показват, че екзогенните AGE, погълнати с храна или тютюнопушене, допринасят главно за набора от AGE в тялото. В тази статия ще разгледаме експериментални и човешки проучвания, разглеждащи ролята на AGEs в причиняването на DM и CVD със специален акцент върху диетичните AGEs и върху проучвания при деца. Ще прегледаме и проучвания, оценяващи ролята на AGEs и техните рецепторни варианти при деца с фокус върху кардиометаболичния риск. И накрая, ние ще очертаем предизвикателствата на научните изследвания в тази област и ще представим някои идеи за бъдещи насоки, особено по отношение на децата и юношите.

Какво представляват AGEs и какви са техните патогенни механизми?

Редуциращите захари като глюкоза и фруктоза претърпяват спонтанни реакции със свободни аминогрупи върху протеини, пептиди или аминокиселини, липиди и нуклеинови киселини, за да образуват хетерогенна група съединения, известни като AGEs; това е класическата реакция на Maillard. Терминът AGEs, както се използва понастоящем, обхваща продукти както на гликоксидация, така и на липидна пероксидация, като междинни реактивни прекурсори [1-дезоксиглиоксал (1-DG), 3-DG и метилглиоксал (MG)], както и крайни нереактивни AGE [карбоксиметиллизин ( CML) и пентозидин]. Тези реакции се увеличават при наличие на хипергликемия и OS in vivo. Освен това всички тези реакции също се случват в околната среда и се ускоряват при наличие на високи температури. Например, приготвянето на храна при сухи условия с прилагането на висока топлина значително увеличава образуването на AGEs.

AGEs, ендогенни или екзогенни, могат да причинят увреждане на тъканите чрез два основни механизма. Първо, AGE могат да ковалентно свързват протеини и следователно директно да променят структурата и функцията на протеина. Второ, чрез различни рецепторни и нерецепторни механизми, AGE могат да активират няколко вътреклетъчни пътища, които увеличават генерирането на реактивни кислородни видове (ROS) и възпалителни цитокини.

Фиг. 1

AGEs и техните основни рецептори. AGEs се свързват с mRAGE и причиняват активиране на възпалителни пътища (MAPK, NFκB) или се ендоцитират и изчистват от AGE-R1. AGE-R1 активира сиртуини, група деацетилази, които потискат NF-кВ. ADAM-10 е металопротеаза, която разцепва mRAGE и го освобождава в циркулацията като sRAGE. esRAGE е алтернативно сплайсирана форма, която представлява приблизително 15% от циркулиращия RAGE басейн. TLR-4 е друг рецептор, замесен в медиирането на действието на AGEs. AGE-R1 = усъвършенстван гликационен рецептор на краен продукт (OST-48); MAPK = протеин киназа, активирана от митоген; NFκB = ядрен фактор κ усилвател на леката верига на активирани В клетки; SIRT-1 = фактор за оцеляване сиртуин 1; TLR = Toll-подобен рецептор.

Диетични ВЪЗРАСТИ

Проучвания in vitro, свързващи AGEs и метаболитно активни тъкани

Мастни клетки

Инкубацията с AGEs предотвратява диференциацията на 3T3-L1 адипоцити, често изследвана мастна клетъчна линия. В допълнение, клетките демонстрират намалена активност на усвояване на глюкоза и повишена ROS в присъствието на AGEs. Възстановяването на активността на усвояване на глюкозата беше обърнато чрез блокиране на RAGE, както и от N-ацетилцистеин, антиоксидант. Това предполага, че действието на AGE върху усвояването на глюкозата се медиира от RAGE-генерирана вътреклетъчна ОС. Освен това AGE увеличават експресията на моноцитен хемоаттрактант протеин-1, възпалителен маркер, участващ в инфилтрацията на макрофаги в мастната тъкан и IR [15].

Островни клетки

Инкубацията на две клетъчни линии, секретиращи инсулин (HIT-T15 и INS-1) с AGEs засилва клетъчната апоптоза и инхибира секрецията на инсулин в модели на клетъчни култури [16,17]. Предполага се също, че AGE могат да се свържат с инсулина и да намалят биологичната му активност. Показано е, че апоптотичните ефекти на AGEs се медиират чрез инхибиране на митохондриалната електронна транспортна верига, както и чрез NADPH-оксидазно-медиирано увеличение на ROS [17]. Освен това, проучвания в островчета на плъхове показват, че RAGE блокадата може да обърне апоптотичните ефекти на AGEs, въпреки че въздействието на AGE върху стимулираната от глюкозата секреция на инсулин не може да бъде обърнато. Интересното е, че добавянето на глюкагон-подобен пептид-1 обърна апоптозата и наруши глюкозо-стимулираната секреция на инсулин в островчетата, което предполага, че той има защитно действие срещу AGEs [18]. Не е известно обаче дали този глюкагоноподобен пептид-1 ефект е на рецептор-свързващото място или на пост-рецепторно ниво. Това предполага, че AGE могат да действат чрез различни рецептори, за да упражняват своите действия върху секрецията на инсулин, както и апоптозата.

Чернодробни клетки

Черният дроб е основна клирингова къща за AGEs, като 85% от интравенозно инжектираните AGE се изчистват от синусоидални клетки и Kupffer клетки и по-малко от 15% от хепатоцитите. AGEs, напротив, нарушават функцията на чистач на чернодробните синусоидални ендотелни клетки на плъхове [19]. Освен това, чернодробните звездни клетки се активират, когато са изложени на AGEs, получени от триглицералдехид, и демонстрират повишена експресия на RAGE, както и на гени, участващи в възпалението и фиброгенезата [20]. Тези открития, съчетани с повишени нива на AGE, получени от триглицериди, при пациенти с неалкохолен стеатохепатит, предполагат ролята на AGEs при неалкохолен стеатохепатит и цироза на черния дроб [21]. В допълнение, AGEs могат да причинят IR и регулиране на възпалението [както се доказва от повишени нива на С-реактивен протеин (CRP)] в хепатоцитите. Смята се, че и двата горни ефекта са медиирани от активирането на Rac-1 кинази, последвано от активиране на IκB киназа и c-Jun N-терминална киназа и сериново фосфорилиране надолу по веригата на инсулинов рецептор субстрат-1 (IRS-1) в хепатоцитите и съседните чернодробни звездни клетки [22].

Мускулни клетки

Излагане на L6 скелетни мускулни клетки на индуциран от човешки гликиран албумин IR (намалено усвояване на глюкоза, стимулирано от инсулин и намалена активност на гликоген синтаза) чрез медиирано от протеин киназа Cα серин и треонин фосфорилиране на IRS-1 и IRS-2 [23].

Ендотелни клетки

Изследване с ендотелни клетки на човешка пъпна вена потвърждава, че AGEs, получени от храна, индуцират значително активиране на фактор туморна некроза α, както и клетъчно-окислителни и формиране на омрежени връзки и че тези действия се медиират от RAGE и нерецепторни механизми [24].

Фигура 2 демонстрира хипотезичното въздействие на излишъка на AGE лиганд в мастната клетка (фиг. 2а) и β клетката (фиг. 2б) в патогенезата на кардиометаболитен риск.

Фиг. 2

Хроничното AGE претоварване води до увеличен mRAGE израз, водещ до OS. Освен това нивото на AGE-R1 е намалено. Това се проявява като повишена инфилтрация на макрофаги и IR в мастната клетка (а) и като намалена секреция на инсулин в β клетката (б). AGE-R1 = усъвършенстван гликационен рецептор на краен продукт (OST-48); GLUTR = глутамил-тРНК редуктаза; MAPK = протеин киназа, активирана от митоген; MCP-1 = моноцитен хемоаттрактант протеин-1; NFκB = ядрен фактор κ усилвател на леката верига на активирани В клетки; SIRT-1 = фактор за оцеляване сиртуин 1; TLR = Toll-подобен рецептор.

Експериментални изследвания, свързващи диетичните възрасти и болести

Изследванията на различни животински модели на диабет, атеросклероза и бъбречни заболявания са показали отрицателно въздействие на диета с висок AGE и ползи от диетичната интервенция с диета с нисък AGE. Например, както при контролните C57/Bl-6 [25], така и при спонтанно диабетните db/db мишки [26], ограничаването на приема на AGE намалява нивата на AGE в серума и подобрява инсулиновата чувствителност. Това предполага, че диетичните AGE индуцират и обострят IR както при генетични, така и при екологични условия, които предразполагат към IR. Освен това, Lin et al. [27,28] показват, че мишките с дефицит на аполипопротеин-Е развиват атеросклеротични лезии в присъствието и отсъствието на диабет, когато са изложени на висок хранителен прием на AGE. Интересното е, че лезиите намаляват значително чрез намаляване на диетичните AGEs, което предполага връзка между диетичните AGEs и атеросклероза. Гликацията на липопротеинов холестерол с ниска плътност и ендотелната дисфункция са някои от предложените механизми за AGE-медиирана атеросклероза.

Диета с нисък AGE предотвратява по-нататъшното прогресиране на диабетната нефропатия както при db/db мишки, така и при модели с мишки с високо съдържание на мазнини [29], което предполага патогенна роля на AGE в бъбречната дисфункция. Това беше допълнително подсилено от констатацията, че диета с висок AGE, прилагана за 6-седмичен период, увеличава протеинурията при 5/6 нефректомирани плъхове [30].

Интересното е, че в модел на автоимунен диабет, когато женски не затлъстели мишки с диабет са били поддържани на диета с ограничено възрастово заболяване, честотата на диабета е спаднала от 90 на 30% с намален инсулит и по-нисък антигенен отговор [31]. Възможно е среда с нисък AGE да предотврати появата на тип 1 DM (T1DM), вероятно чрез намаляване на стимула на Т-клетките или чрез инхибиране на директни увреждания на β-клетките. Освен това въздействието на диетичните ограничения на AGEs продължава през следващите две поколения, като честотата на диабета е по-малка от 15%, докато майките и техните потомци продължават на диета с нисък AGE. Това предполага, че избягването на AGE по време на критични периоди на развитие може да предотврати вредните им ефекти. Запазеният трансгенерационен защитен ефект от ограничения прием на AGE сочи към голяма вероятност за намален трансплацентарен трансфер на AGEs с участието на епигенетичен механизъм. В друго проучване потомството на F3 от женски мишки, хранени с иначе диета с нисък AGE, допълнена с MG, показва по-ранно начало на затлъстяване и IR [32], допълнително засилвайки възможността за епигенетично предаване на ефектите от AGE при потомството. Данните от проучвания върху животни са обобщени в таблица 1.

маса 1

Проучвания в различни животински модели, оценяващи въздействието на по-нисък прием на AGE с храната

Човешки изследвания, свързващи диетичните възрасти и заболявания

Повечето проучвания за оценка на диетичните AGE включват модификация на диетата или добавки с анти-AGE агенти и са провеждани при възрастни. Напоследък няколко проучвания изследват диетичните AGE при деца, пряко или косвено, чрез измерване на рецепторите на AGE, особено разтворимата форма. Таблица 2 представя резюме на наблюдателни и интервенционни проучвания на AGE при деца и възрастни.

Таблица 2

Проучвания върху хора, оценяващи въздействието на AGE върху здрави индивиди, както и различни заболявания

Проучвания при деца/юноши

Диетични възрасти при деца

Горните проучвания предполагат възможна връзка между диетите AGE и инсулиновата чувствителност в кърмаческа възраст. Също така, те повдигат важни въпроси относно възможните послеродилни ефекти на програмирането на AGE, когато се разглеждат във връзка с проучванията върху животни, обсъдени по-рано, които обхващат множество поколения [31,32], въпреки че все още не може да бъде установен причинен ефект.

Наблюдателни изследвания на серумни AGE при деца

Проучване, сравняващо затлъстели и слаби деца, показва по-ниски серумни нива на AGE при деца със затлъстяване, отколкото при слаби деца, въпреки техните по-високи нива на CRP и интерлевкин-6 и сравнима бъбречна функция. Авторите предлагат бъбречна хиперфилтрация на AGEs като компенсаторен механизъм, който може да обясни тези резултати [36]. Подобна отрицателна корелация на ХМЛ с маркери за затлъстяване и възпаление се съобщава в проучване на напречно сечение на деца със средно образование със затлъстяване [37]. Тези констатации са в противоречие с тези при възрастни [38,39] и се нуждаят от допълнително проучване за основните механизми. Предложено е интересно обяснение за улавяне на AGE в макрофаги на мастната тъкан, но това се нуждае от допълнително потвърждение.

Друго проучване на популационни и двойни кохорти деца с T1DM показва повишени серумни нива на ХМЛ, които са силен предиктор за T1DM. Съвместимостта на генетичния модел предполага, че нивата на ХМЛ са екологичен рисков фактор за диабет [40]. Тези резултати, комбинирани с проучвания върху животински модели, предполагат важна роля на AGEs при автоимунен диабет, която трябва да бъде допълнително проучена. Освен това децата и юношите с тип 2 DM (T2DM) [41] губят своите β клетки с по-бързи темпове в сравнение с възрастните [42] по причини, които все още не са ясни. Важно следствие, което трябва да се има предвид, е неблагоприятното въздействие на AGE върху метаболизма на глюкозата при деца със затлъстяване, предразположени да развият T2DM; диетичните AGE могат да осигурят допълнителен удар на и без това стресираните β-клетки, които произвеждат допълнителен инсулин, за да компенсират свързаната със затлъстяването IR. Следователно би било важно да се проучи ефектът от диетична интервенция с нисък AGE в тази популация като потенциален подход за смекчаване на епидемията от T2DM, която заплашва бъдещите поколения.

AGE рецепторни варианти при деца със затлъстяване

Интервенционални изследвания

Здравите възрастни, които обичайно консумират „високо нормални“ диетични AGE, са рандомизирани, за да продължат високия си прием на AGE или диета с нисък AGE. Отбелязано е, че тези на диета с ниско AGE имат значително намаление в нивата на AGE след циркулация след 4 месеца интервенция с паралелно намаляване на маркерите на OS и възпаление. Трябва да се отбележи, че няма промени в консумацията на енергия или хранителни вещества по време на проучването [38]. В друго проучване на 62 здрави възрастни, използващо рандомизиран дизайн на кръстосване с две диети, една с голямо количество продукти за реакция на Maillard (MRPs) и друга по-мека диета, включваща готвене на пара, Birlouez-Aragon et al. [46] демонстрира намаляване на инсулиновата чувствителност, но увеличаване на триглицеридите и холестерола след 1 месец на диета с висок MRP. Докато нивата на ХМЛ корелират силно с холестерола и триглицеридите, те не корелират с инсулиновата чувствителност, което предполага евентуално участие на други MRP.

Проучванията при пациенти с DM също показват значително намаляване на CRP, нивата на молекула-1 на съдова клетъчна адхезия и AGE още след 6 седмици [47], както и намаляване на IR след 4 месеца интервенция с диета с нисък AGE [48]. В допълнение, при пациенти с T2DM е отбелязано, че храненето с нисък AGE е свързано с по-малко увреждане на макро-съдовата и микроваскуларната ендотелна функция, отколкото подобно хранене, обогатено с AGEs чрез готвене с топлина [49]. Интересното е, че предварителната обработка с бенфотиамин (липоразтворим витамин В1) предотвратява повишаването на серумните нива на AGE и маркерите на OS, както и ендотелната дисфункция, свързана с диета с висок AGE при пациенти с диабет [50].

Интервенционални изследвания при деца

Неотдавнашно проучване при предпубертетни деца със затлъстяване с чернодробна стеатоза демонстрира повишаване на нивата на esRAGE в отговор на ежедневна добавка с 600 mg витамин Е [51]. В това проучване не са измерени нивата на AGE в серума или диетата. Ще бъдат необходими бъдещи проучвания за изясняване на механизма, лежащ в основата на подобреното ниво на esRAGE в отговор на витамин Е и неговото значение в патогенезата на чернодробната стеатоза. Както бе споменато по-рано, макар и да не се намесва в дизайна, проучвания на Mericq et al. [33] и Boor et al. [35] предполагат ефекти на RAGE полиморфизмите и AGEs в диетата върху метаболизма на глюкозата при кърмачета.

Горните проучвания предполагат, че циркулиращите AGEs и RAGE варианти може би са засегнати както от генетични фактори, така и от фактори на околната среда и могат да бъдат маркери за риск от кардиометаболитни заболявания. Една интересна възможност, която не е проучена досега, е, че AGEs, получени от диетата, могат да допринесат за промените в нивата на циркулиращите варианти на RAGE, тъй като AGEs стимулират RAGE директно. Тези проучвания допълнително подкрепят хипотезата, че промените на оста на AGE-RAGE се появяват в ранна детска възраст, въпреки че много въпроси остават недефинирани.

Заключения