Резюме

Подозира се, че ендоканабиноидната система допринася за свързването на натрупването на висцерална мазнина с метаболитни заболявания. Определихме дали циркулиращите ендоканабиноиди са свързани с висцералната мастна тъкан при сухи, подкожни затлъстели и висцерални затлъстели субекти (10 мъже и 10 жени във всяка група). Освен това измерихме експресията на гените на канабиноиден тип 1 (CB1) и амид хидролаза на мастни киселини (FAAH) в сдвоени проби от подкожна и висцерална мастна тъкан при всички 60 субекта. Циркулиращият 2-арахидоноил глицерол (2-AG) е в значителна корелация с телесните мазнини (r = 0,45, P = 0,03), висцералната мастна маса (r = 0,44, P = 0,003) и плазмените концентрации на инсулин на гладно (r = 0,41, P = 0,001), но отрицателно корелира със скоростта на инфузия на глюкоза по време на затягане (r = 0,39, P = 0,009). Във висцералната мастна тъкан експресията на CB1 mRNA е в отрицателна корелация с висцералната мастна маса (r = 0,32, P = 0,01), инсулин на гладно (r = 0,48, P 2; n = 20) и двама затлъстели (BMI> 30 kg/m 2 ) групи, с преобладаващо натрупване на висцерална (n = 20) или подкожна мастна тъкан (n = 20).

мастната

На пациентите беше позволено 10–12 седмици да се възстановят от операцията преди метаболитна оценка. Възпалителните параметри като брой на белите кръвни клетки и С-реактивен протеин трябва да бъдат нормални за участие. Тестът за орален толеранс към глюкоза (OGTT) е извършен съгласно критериите на Американската диабетна асоциация (22). Три дни преди OGTT, пациентите документират високо въглехидратна диета. OGTT се извършва след една нощ на гладно със 75 g стандартизиран глюкозен разтвор (Glucodex Solution 75 g; Merieux, Монреал, Канада). Взети са проби от венозна кръв на 0, 60 и 120 минути за измерване на плазмените концентрации на глюкоза. Инсулиновата чувствителност се оценява чрез евгликемично-хиперинсулинемична скоба (23) и границата за инсулинова резистентност е произволно избрана от резултатите от> 120 индивида със същия популационен произход, които са претърпели същия протокол за евгликемично-хиперинсулинемична скоба (24).

Аналитични методи.

статистически анализи.

Генетичната делеция на CB1 рецепторите предпазва мишките от развитието на мастен черен дроб в отговор на хранене с високо съдържание на мазнини (11). Изглежда, че механизмът е намалена скорост на синтез на мастни киселини поради понижаване на регулацията на липогенния транскрипционен фактор SREBP-1c, както впоследствие беше потвърдено от интро проучвания с изолирани хепатоцити. При мишки от див тип храненето с високо съдържание на мазнини бързо повишава интрахепаталните нива на ендоканабиноиди, което насърчава липогенезата дори преди появата на диета, предизвикано от затлъстяване (11). Липогенната активност на ендоканабиноидите се препоръчва и при адипоцитите на плъхове, тъй като активността на липопротеин липазата се увеличава чрез активиране на рецептора CB1 (9). В съответствие с това открихме значителна корелация между CB1 рецептора и експресията на иРНК на SREBP-1c във висцералната мастна тъкан. Необходимо е обаче подробно изследване на липогенните ензими и скоростта на синтез на триглицериди в човешките адипоцити, за да се установи ясно тази роля на ендоканабиноидите. CB1/2 медиирани от рецептора промени в вътреклетъчните нива на cAMP, както наскоро беше показано при човешките адипоцити, може да бъде важен механизъм за въздействие върху метаболитните ензими (27).

Предполага се роля на ендоканабиноидите за дисрегулация на адипонектин при затлъстяване при адипоцити на гризачи и хора (13,14,35). Ако тази хипотеза е вярна, изчисленият, независим от загуба на тегло ефект от лечението с римонабант върху нивата на циркулиращ адипонектин може да бъде обяснен на нивото на адипоцитите (16). Не видяхме значителна връзка между нивата на циркулиращ 2-AG и нивата на адипонектин при нашите пациенти. Това откритие обаче не говори непременно против регулаторна роля на ендоканабиноидите или по-точно CB1 блокадата на ниво адипоцити. Очевидно е, че в бъдеще са необходими подробни проучвания, които директно да сравняват in vitro и in vivo подходите при хората, за да се изяснят ефектите на ендоканабиноидите и CB1 блокадата върху метаболитната регулация и мастната тъкан, черния дроб, скелетните мускули и физиологията и патофизиологията на панкреаса 36). Тогава плейотропните ефекти на блокадата на СВ1-рецепторите от римонабант може да са по-лесни за обяснение (15-17,31,32). Тези ефекти обаче са частично медиирани от преобладаващ ефект върху висцералната мастна тъкан, тъй като дисрегулацията на ендоканабиноидната система е по-изразена при лица с коремно затлъстяване.

Кои механизми водят до повишени нива на ендоканабиноиди при коремно затлъстяване? Една от възможностите е увеличеното предлагане на прекурсори за биосинтез на ендоканабиноиди и/или повишена активност на ензимите, участващи в синтеза на ендоканабиноиди (18). При изследване на циркулиращите нива на предшественика арахидонова киселина и на олеоилетаноламид, молекула с ендоканабиноидна структура и синтезирана от същите ензими, които не активират CB рецепторите, не открихме значителна корелация с мерките за затлъстяване.

Нашето проучване е относително малко, като се има предвид факта, че всяка фенотипна група е представена от двата пола. Също така, изследването на хирургични пациенти въвежда известни вариации във възрастта и съпътстващите лекарства, които могат да повлияят на параметрите на ендоканабиноидната система. Влиянието на променливи като възраст, пол, хормонален статус и съпътстващо лечение върху компоненти на ендоканабиноидната система понастоящем не е проучено при хора. От друга страна, нашите данни в по-голямата си част потвърждават констатациите от първото ни проучване при жени с неизвестни фенотипи на разпределение на мазнините, но без съпътстващи лекарства, със същия хормонален статус и само с малки вариации във възрастта (21).

В заключение, разширявайки предишни наблюдения, че периферната ендоканабиноидна система може да се активира при затлъстяване при хора (21), тук демонстрираме, че натрупването на висцерална мазнина е важен корелат на активирана периферна ендоканабиноидна система. В допълнение, силната експресия на CB1 рецептори във висцералната мастна тъкан може да представлява основна цел за благоприятните ефекти на CB1 блокадата върху различни компоненти на метаболитния синдром.