Анна СФ Лок
Отдел по гастроентерология, Медицински център на Университета в Мичиган, Ан Арбър, Мичиган, САЩ

лечение

Щракнете тук за адрес за кореспонденция и имейл

Хроничната инфекция с вируса на хепатит В (HBV) може да прогресира до цироза, чернодробна недостатъчност и хепатоцелуларен карцином (HCC). В повечето случаи HBV инфекцията е инфекция за цял живот. Тази концепция е важна, тъй като предполага, че реактивиране на репликацията на HBV може да се случи дори при пациенти, които са имали продължителни периоди на неоткриваема виремия и неактивно чернодробно заболяване и подчертава необходимостта от проследяване през целия живот. Клиничният ход на хроничната HBV инфекция се определя от взаимодействието между вируса, гостоприемника и околната среда. Разбирането на естествената история на хроничната HBV инфекция и безопасността и ефикасността на наличните в момента лечения е от решаващо значение при дългосрочното лечение на пациенти с хронична HBV инфекция.

HBV инфекцията е инфекция за цял живот

Появата на чувствителни молекулярни вирусологични анализи революционизира концепцията за вирусен клирънс и възстановяване от HBV инфекция. Много проучвания установиха, че серумна HBV ДНК и енергичен имунен отговор към HBV антигени могат да бъдат открити повече от 10 години след възстановяване от остра HBV инфекция - повърхностен антиген на хепатит В (HBsAg) към сероконверсия на антитела (anti-HBs). [1], [2 ] Тези открития показват, че HBV продължава след „възстановяване“ от остра HBV инфекция, но се съдържа от имунния отговор на гостоприемника. Това отчита съобщенията за реактивиране на репликация на HBV по време на химиотерапия на рак на пациенти със серологични маркери за възстановяване от HBV инфекция. [3]

Вероятността от спонтанен вирусен клирънс при пациенти с хронична HBV инфекция е по-отдалечена поради наличието на допълнителни чернодробни резервоари на HBV, интеграция на HBV DNA в генома на гостоприемника и наличието на вътреклетъчен път на конверсия, при който новоповторената HBV DNA се използва за усилват ковалентно затворена кръгова HBV ДНК (ccc DNA). [4] Този вътреклетъчен амплификационен път позволява създаването на набор от транскрипционни шаблони в хепатоцита без необходимост от множество кръгове на повторна инфекция. По този начин е малко вероятно спонтанният вирусен клирънс да се случи след установяване на хронична HBV инфекция. Вирусен клирънс също рядко се постига при пациенти, които имат вирусологичен отговор на антивирусна терапия, тъй като съществуващото лечение има много малък пряк ефект върху cccDNA. По този начин оттеглянето на антивирусното лечение обикновено е придружено от бързо възстановяване на вируса.

Клиничният ход на хроничната HBV инфекция е силно променлив

Естественият ход на хроничната HBV инфекция се определя от взаимодействието между вируса (генотипове, молекулярни варианти, ниво на репликация), гостоприемника (пол, възраст, имунен отговор, генетичен състав) и околната среда (алкохол, тютюнопушене, канцерогени, съпътстваща инфекция с други вируси: хепатит С, хепатит D, вирус на човешка имунна недостатъчност [HCV, HDV, HIV]) [Фигура - 1]. Докато естественият ход на хроничната HCV инфекция обикновено е стъпков напредък, естественият ход на хроничната HBV инфекция се характеризира с колебания в нивото на репликация на HBV и активност на чернодробно заболяване. Тази разлика може да бъде свързана с основната роля на имунния отговор на гостоприемника в регулирането на репликацията на HBV и патогенезата на свързано с HBV чернодробно заболяване. Непредсказуемостта на клиничното протичане на хронична HBV инфекция представлява предизвикателство за лекарите и налага редовно проследяване на всички пациенти с хронична HBV инфекция.

Клиничният ход на хроничната HBV инфекция може да се разглежда като състоящ се от четири фази [Фигура - 2], въпреки че не всички пациенти преминават през всичките четири фази. [5], [6]

Имуно-толерантна фаза (HBeAg-позитивен хроничен хепатит с нормален ALT) - При пациенти с перинатално придобита HBV инфекция началната фаза се характеризира с високи нива на репликация на HBV: наличие на хепатит В е антиген [HBeAg] и високи нива на HBV DNA в серума (6 -10 log 10 копия/ml), но няма данни за активно чернодробно заболяване, което се проявява чрез липса на симптоми, нормална серумна аланин аминотрансфераза (ALT) и минимални промени при чернодробна биопсия. Смята се, че лека степен на чернодробно увреждане въпреки високите нива на репликация на HBV се дължи на имунната толерантност към HBV.

Имуно-толерантната фаза обикновено продължава 10-30 години, през които има много нисък процент на спонтанен клирънс на HBeAg. Кумулативният процент на спонтанен клирънс на HBeAg се оценява на приблизително 2% през първите 3 години и само 15% след 20 години инфекция. Постоянството на високите нива на виремия при юноши и млади възрастни е причина за високата честота на предаване от майката на новороденото при азиатците. Липсата на помощ от имунно медииран вирусен клирънс също допринася за ниския процент на свързана с лечението HBeAg сероконверсия.

Фаза на имунен клирънс (HBeAg-позитивен хроничен хепатит) - Тази фаза се характеризира с наличие на HBeAg, високи нива на серумна HBV ДНК и активно чернодробно заболяване (повишен ALT и умерено/тежко некроинфламация при чернодробна биопсия). При пациенти с перинатално придобита HBV инфекция преходът от имуно-толерантната към фазата на имунен клирънс обикновено се случва през второто до четвъртото десетилетие от живота. При пациенти с детска или възрастна HBV инфекция, фазата на имунната толерантност се наблюдава рядко или е много преходна и повечето пациенти вече са във фаза на имунен клирънс при представяне.

По време на тази фаза имунният отговор към HBV става по-активен. Имуно-медиираният вирусен клирънс води до повишени ALT и понижени серумни нива на HBV DNA. При някои пациенти имунният отговор води до значително потискане на репликацията на HBV и сероконверсия на HBeAg. Съобщава се, че спонтанният клирънс на HBeAg се случва със скорост 5-20% годишно. Сероконверсията на HBeAg често е, но не винаги придружена от биохимични обостряния (рязко повишаване на серумния ALT, което може да бъде> 1000 IU/L). [7] Смята се, че обострянията се дължат на внезапно увеличаване на имуно-медиирания лизис на заразени хепатоцити и често се предшестват от повишаване на серумното ниво на HBV ДНК.

Повечето обостряния са асимптоматични и се откриват по време на рутинно проследяване. [8] Някои обаче са придружени от симптоми на остър хепатит и могат да доведат до неправилна диагноза на остър хепатит В при пациенти, за които не е известно преди това, че имат хронична HBV инфекция, особено ако има съпътстващо увеличение на IgM антитяло срещу ядро ​​на хепатит В (анти-HBc ) титър. Обострянията могат да бъдат свързани и с повишаване на нивото на серумния алфа-фетопротеин (AFP) (което може да е> 5000 ng/ml), което поражда загриженост относно развитието на HCC. Обострянията се наблюдават по-често при мъжете, отколкото при жените. Причината за разликата между половете не е ясна, но по-високата честота на обостряния при мъжете може поне отчасти да обясни по-висока честота на свързана с HBV цироза и HCC сред мъжете. При малък процент от пациентите обострянията водят до чернодробна декомпенсация и рядко смърт от чернодробна недостатъчност. [9] Не всички обостряния водят до сероконверсия на HBeAg или трайно потискане на серумните нива на HBV DNA, феномен, наречен абортивен имунен клирънс. Тези пациенти могат да развият повтарящи се обостряния с периодично неоткриваема серумна HBV ДНК със или без преходна загуба на HBeAg. [8] Такива повтарящи се епизоди на хепатит могат да увеличат риска от цироза и HCC.

Физическо изследване трябва да се извършва на всички пациенти, за да се оцени наличието на жълтеница, стигмати на хронично чернодробно заболяване, хепатоспленомегалия, асцит и енцефалопатия. Прегледът обаче може да бъде незабележим, с изключение на пациенти с чернодробна декомпенсация или напреднал HCC.

За HBeAg-отрицателни пациенти, подходящата крайна точка на лечението не е определена. Първоначалният отговор е висок (приблизително 50%), дори когато отговорът се дефинира като потискане на вируса до неоткриваеми нива чрез PCR тестове (5 log 10 копия/ml след 3-6 месеца наблюдение трябва да се имат предвид за чернодробна биопсия и лечение. Пациенти с иктерична хепатитните пристъпи и тези с повтарящи се обостряния трябва да се обмислят за незабавно лечение.Пациентите, претърпели спонтанна сероконверсия на HBeAg, все още се нуждаят от мониторинг, тъй като малка част (5-10%) продължава да има високи нива на HBV ДНК и повишени ALT (директна прогресия към HBeAg- негативен хроничен хепатит) и може да се възползват от антивирусно лечение. По-голямата част от тях ще имат значително намаляване на нивата на HBV ДНК и нормализиране на ALT и трябва да бъдат наблюдавани, както е описано по-долу за неактивни носители.

HBeAg-отрицателни пациенти, които се считат за неактивни носители въз основа на серийни тестове трябва да се наблюдава на всеки 6-12 месеца. Ако впоследствие се установи, че нивото на ALT е повишено, е необходимо по-често наблюдение и трябва да се започне оценка на причината за повишаване на ALT (серумно ниво на HBV ДНК и други причини за чернодробно заболяване), ако то продължи или се повтори. Пациентите, които отговарят на диагностичните критерии за HBeAg-отрицателен хроничен хепатит, трябва да бъдат обмислени за антивирусно лечение.

HCC наблюдение с 6-месечен AFP и ултразвук трябва да се прилага за пациенти с висок риск. Въпреки че липсват проспективни данни в подкрепа на преживяемостта, пациентите, подложени на наблюдение, са по-склонни да откриват туморите си на по-ранен етап, когато е възможно лечебно лечение. За разлика от HCV, свързан с HCC, който се проявява най-вече в условията на цироза, 30-40% от свързания с HBV HCC се среща при пациенти преди цироза. По този начин всички пациенти с хронична HBV инфекция са изложени на риск от HCC. Наблюдението на всички превозвачи обаче не е осъществимо и добивът ще бъде нисък. Поради това повечето насоки препоръчват само наблюдение на HCC на високорискови носители: тези над 40-годишна възраст, пациенти с цироза и носители с фамилна анамнеза за HCC. [5], [31], [32]

Пациентите, получаващи лечение, трябва да бъдат наблюдавани за отговора на лечението, лекарствената резистентност и страничните ефекти

Пациентите, получаващи лечение на хепатит В, трябва да бъдат наблюдавани за оценка на отговора [Таблица - 5]. Въпреки че хистологичният отговор е използван като основна крайна точка в много скорошни лицензионни проучвания, вирусологичният и биохимичният отговор се използват в клиничната практика, за да се определи кога лечението може да бъде спряно. Пациентите също трябва да бъдат наблюдавани за странични ефекти, свързани с лечението, и за антивирусна резистентност. Честотата на наблюдението и тестовете, които трябва да се извършат, зависят от използваното лечение и базовия статус на пациента. Следващият раздел предоставя само общо ръководство.

Биохимичен отговор се определя като нормализиране на нивото на ALT. За пациенти с компенсирано чернодробно заболяване е достатъчен само мониторинг на ALT. ALT трябва да се проверява на всеки 3 месеца. Нивата на ALT обикновено намаляват по време на лечението успоредно с намаляване на серумните нива на HBV DNA, но може да се наблюдават пристъпи на ALT. Повишаването на ALT по време на лечението може да бъде свързано във времето със сероконверсията на HBeAg. Въпреки че това е по-често по време на лечение с интерферон, то също е съобщено във връзка със свързаната с ламивудин HBeAg сероконверсия. Повишаването на ALT може също да възникне във връзка с антивирусна резистентност. Повишаването на ALT, свързано със сероконверсията на HBeAg, се придружава от намаляване, докато повишаването на ALT, свързано с лекарствената резистентност, се придружава от повишаване на серумното ниво на HBV DNA. Лечението може да продължи при пациенти, които имат повишение на ALT и спадащо ниво на HBV ДНК, освен ако пристъпът на хепатит не е придружен от повишен билирубин или клинична декомпенсация. Трябва обаче да се внимава, особено ако се появят обостряния на хепатит при пациенти с мостова фиброза или цироза, получаващи интерферонова терапия.

Мониторинг на страничните ефекти включва субективна оценка и лабораторни тестове. Ламивудин се свързва с много малко странични ефекти; Шестмесечни тестове за кръвна картина и метаболитен панел ще бъдат достатъчни за повечето пациенти. Adefovir dipivoxil е свързан с малък риск от нефротоксичност; [29], [37] серумен креатинин трябва да се проверява преди лечението и след това на всеки 3 месеца. Необходими са корекции на дозата на ламивудин и адефовир дипивоксил при пациенти с нарушена бъбречна функция. Интерферонът е свързан с широк спектър от странични ефекти; е необходима внимателна оценка от опитен доставчик (лекар или друг доставчик на здравни услуги) на интервали от 1-3 месеца за оценка на конституционалните и емоционални симптоми. Кръвната картина трябва да се проследява ежемесечно и дозата на интерферон да се намалява, ако броят на неутрофилите е по-малък от 1 000/mm 3 sub или броят на тромбоцитите по-малък от 50 000/mm 3 sub. Дисфункция на щитовидната жлеза се среща при до 30% от пациентите, получаващи интерферон; нивото на тиреостимулиращия хормон трябва да се проверява преди лечението и на интервали от 3 месеца.

HCC наблюдение трябва да продължи при пациенти, които са във високорискови категории.

Пациентите, завършили лечението, трябва да бъдат наблюдавани за рецидив след лечението

Лечението може да бъде спряно, тъй като пациентът е достигнал терапевтична крайна точка, завършил е предварително определен курс на терапия, развил е непоносими странични ефекти, е имал неуспех в лечението (първичен отговор или пробив в резултат на лекарствената резистентност) или е несъответстващ. Независимо от причината, пациентите, които са спрели лечението, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за вирусен ребаунд и обостряне на хепатит [Таблица - 6].

За пациенти, които имат достигна терапевтична крайна точка, целта на проследяването след лечението е да се определи дали реакцията може да се поддържа. Докато повечето рецидиви настъпват в рамките на 3-6 месеца след прекратяване на лечението, може да се появи късен рецидив (след> 1 година), особено при HBeAg-отрицателни пациенти. Нивата на серумна HBV ДНК и ALT трябва да се тестват на всеки 1-3 месеца през първите 6-12 месеца и след това на всеки 3-6 месеца; препоръчва се по-често наблюдение на пациенти с основна цироза. Повторното лечение трябва да се въведе незабавно при пациенти с тежки пристъпи на хепатит.

Пациенти, които имат сериозни странични ефекти трябва да се проследява, докато нежеланите събития се решат След това може да се обмисли лечение с алтернативни терапии, ако серумните нива на HBV DNA и ALT останат високи.

Пациенти с неоптимална вирусна супресия или неуспех за изчистване на HBeAg може да се лекува с други одобрени лечения или комбинирана терапия. Няколко проучвания показват, че неотговорилите на интерферон реагират по подобен начин на ламивудин и адефовир дипивоксил като нелекувани пациенти. [46] Липсват данни за повторно лечение на пациенти, които не са отговорили на ламивудин или адефовир дипивоксил.

HCC наблюдение трябва да продължи при пациенти, които са във високорискови категории.

В обобщение, хроничната HBV инфекция е доживотна инфекция и пациентите с хронична HBV инфекция трябва да бъдат наблюдавани за цял живот. Поради вариращия ход на хроничната HBV инфекция, серийната оценка е по-информативна от оценката в един момент. През последното десетилетие е постигнат значителен напредък в лечението на хепатит В, но одобрените понастоящем лечения имат ограничения. Дългосрочното управление на пациенти с хронична HBV инфекция е колкото наука, толкова и изкуство.

Източник на подкрепа: Нито един, Конфликт на интереси: Нито един