Wim J van Blitterswijk

1 отдел за клетъчна биохимия, Холандски институт за рак (болница „Антони ван Левенхук“), Плесманлаан 121, 1066CX Амстердам, Холандия

Jos CM van de Nes

2 Отделение по неврология, болница Zeeuws-Vlaanderen, Тернеузен, Холандия

Пол IJM Wuisman

3 Катедра по ортопедична хирургия, Медицински център "Vrije Universiteit", Амстердам, Холандия

Резюме

Заден план

Препаратите на глюкозамин и хондроитин сулфат се използват широко като хранителни добавки срещу остеоартрит, но критиците са скептични относно тяхната ефикасност поради липсата на убедителни клинични проучвания и разумна научна обосновка за използването на тези нутрицевтици. Повечето проучвания са били върху остеоартрит на коляното, докато практически не съществува документация за дегенерация на гръбначния диск. Целта на тази статия е да подчертае потенциала на тези хранителни добавки срещу дегенерация на хрущяла като цяло и по-специално срещу симптоматична дегенерация на гръбначния диск, както е илюстрирано от доклад от случай. Съдържанието на вода в междупрешленния диск е надеждна мярка за неговото състояние на дегенерация/регенерация и може обективно да бъде определено чрез сигнали за магнитно резонансно изображение (ЯМР).

Представяне на дело

Перорален прием на глюкозамин и хондроитин сулфат в продължение на две години, свързан с възстановяване на диска (изсветляване на ЯМР сигнала) в случай на симптоматична дегенерация на гръбначния диск. Ние предоставяме биохимично обяснение за възможната ефикасност на тези хранителни вещества. Те са бионалични за хондроцитите на хрущяла, могат да стимулират биосинтезата и да инхибират разграждането на техните протеогликани на извънклетъчната матрица.

Заключение

Случаят предполага, че дългосрочният прием на глюкозамин и хондроитин сулфат може да противодейства на симптоматичната дегенерация на гръбначния диск, особено на ранен етап. Определените доказателства обаче изискват добре проведени клинични изпитвания с тези хранителни добавки, при които де-регенерацията на диска може да бъде обективно определена чрез ЯМР. Редица биохимични причини (които механично трябва да бъдат допълнително разрешени) обясняват защо тези агенти могат да имат ефект на модифициране на структурата на хрущяла и симптомите, което предполага тяхната терапевтична ефективност срещу остеоартрит като цяло.

Заден план

Болките в долната част на гърба, причинени от дегенерация на дисковия хрущял, влияят негативно върху качеството на живот и налагат огромна финансова тежест. Междупрешленният диск се състои от две отделни области: външната поредица от концентрични ламели от организирани колагенови фибрили, известни заедно като пръстеновиден фиброз, и вътрешното пулпозно ядро, имащо по-произволна колагенова организация и изобилие от агрегиращи се протеогликани. Широко се съобщава за дегенерация и свързани с възрастта промени в макроскопския, хистологичния и биохимичния състав и структурата на пръстеновидния фиброз и на пулпозното ядро ​​[1-7]. Доскоро интервенциите при дегенеративни нарушения на гръбначния стълб се фокусираха върху премахването на диска, а не върху неговото възстановяване, което би било предпочитаното медицинско действие. В ранните етапи на дегенерация на диска, когато дегенерацията е ограничена предимно до ядрото, възстановяването на нормалната функция на ядрото пулпос или забавянето на неговия дегенеративен процес (разграждане на матрицата) чрез осигуряване на някои добре рационализирани хранителни вещества може да бъде привлекателен подход.

В това отношение използването на естествен глюкозамин и хондроитин сулфат (CS) като хранителни добавки срещу дегенерация на ставния хрущял на други места напоследък получава голямо внимание [8-16]. Най-голям акцент беше поставен върху докладваното благоприятно въздействие на глюкозамин и CS върху остеоартрит на коляното и общото заключение беше, че резултатите са обещаващи, но доказателствата са недостатъчни. Основна загриженост беше лошото качество на първичните проучвания, някои от които може да са били предубедени от спонсорството на компанията [8]. Друго слабо място беше променливото/съмнителното качество на някои от тези хранителни добавки. Въпреки тези опасения, човек може да бъде впечатлен от големия брой статии (повече от сто; само няколко цитирани тук), които почти без изключение съобщават за благоприятни ефекти на тези добавки при пациенти с остеоартрит, коне и малки животни. Глюкозаминът, както и CS, самостоятелно или в комбинация, се оказаха ефективни срещу остеоартрит на коляното (досега най-много проучвания [9-11]), ставите на пръстите [17,18] и тазобедрената става [17] и по този начин може да имат благоприятни ефекти ефекти върху хрущяла на всички стави, включително междупрешленния диск. Забележително е, че в литературата липсва ясна биохимична обосновка на докладваните ефекти на глюкозамин и CS.

Тук докладваме за случай на симптоматична дегенерация на гръбначния диск, при който пероралният прием на редовни дози глюкозамин и CS в продължение на две години може да е насърчил регенерацията на хрущяла на частично дегенерирал междупрешленния диск. Освен това обсъждаме биохимията на дегенерацията на хрущяла и на възможната регенерация от тези добавки. Поправянето на матрицата е осъществимо на ранните етапи на разграждане [19] и включва възстановяване на структурата на гликозаминогликан и свързаното с тях водно съдържание (което ще бъде обсъдено по-долу). Това се наблюдава най-лесно чрез ядрено-магнитен резонанс, особено Т2-претеглена ЯМР [20]. Последователни изследвания с ядрено-магнитен резонанс напоследък също се използват успешно при надлъжни изследвания на дегенерация на лумбалния диск [21] и за проследяване на зарастването на фрактурирани и хернирани междупрешленни дискове [22,23]. Настоящият доклад за случая показва за първи път MRI данни за лумбалната част на гръбначния стълб след перорален прием на добавка от глюкозамин и CS.

Представяне на дело

56-годишен мъж е представил през септември 1999 г. чести/повтарящи се болки в кръста и ишиалгични оплаквания, които са съществували повече от 15 години. Лумбалната му подвижност се поддържаше от ежедневни умерени физически упражнения и спорт през свободното време (тенис). Той продължи тези дейности, когато доброволно взе да приема дневна хранителна добавка на базата на глюкозамин и CS, капсули Cosamin® DS (Nutramax Laboratories, Inc., Edgewood, MD), в продължение на две години. Всяка капсула съдържа 500 mg глюкозамин. HCI (FCHG49 ®) и 400 mg 95% нискомолекулно тегло (16 kDa) натриев хондроитин сулфат (TRH122 ®; пречистен от говежди трахея) и 66 mg манганов аскорбат (основен кофактор за гликозилтрансферазите в биосинтез на протеогликан). Пациентът е взел 3 капсули (2 сутрин, една вечер) през първите 9 месеца; и 2 капсули (сутрин) за остатъка от периода от 2 години.

Клинична находка

Пациентът усеща постепенно подобряване на обхвата на движение и функциониране на гърба си, с по-малко болка, започвайки около 6 месеца след първия прием на добавка. В края на двугодишния период гърбът му се чувстваше по-силен и по-гъвкав и можеше да издържи по-големи натоварвания без болка. Освен това подобрение, общото физическо състояние на пациента остава непроменено през този период. Трябва да се отбележи, че пациентът не е имал неблагоприятен ефект от тези нутрицевтици.

Находка с магнитен резонанс

MR появата, използвайки 1,5 T Somatom машина (Siemens, Erlangen, Германия), на лумбалния отдел на гръбначния стълб е извършена в началото и след една и две години прием на добавки. За да се изключат възможните дневни вариации на съдържанието на вода в диска, ЯМР са взети по едно и също време на деня (сутрин). Параметрите за изобразяване бяха следните: T2-претеглена последователност (ехо с турбо спин), намотка на гръбначния стълб, време за повторение 4000 ms, време на ехо 90 ms, дебелина на среза 4 mm, разделяне между срезовете 0,4 mm, матрица в равнина 512 × 512 пиксела, размер на пикселите в равнината 0,8 mm × 0,8 mm.

През периода от две години подобрението на структурното качество на дисковия хрущял (свързано с повишено съдържание на вода) беше ясно видимо чрез осветяване на Т2-претегления ЯМР сигнал, както е показано на Фигура Фигура1. 1. Дискът L3-4 показва първоначална издатина, която намалява във времето, докато MRI сигналът се нормализира във времето. През двете години височината на диска L3-4 леко се възстановява (5–10%). Диск L4-5 показва признаци на напреднало състояние на дегенерация и без подобрение, но също така и без влошаване на този диск (морфологично непроменени крайни пластини) през периода от 2 години.

глюкозамин

Регенерация на дисковия хрущял по време на 2 години прием на добавки. Т2-претеглени MR изображения на лумбалния гръбначен стълб, направени през септември 1999 г. (начало на приема на добавки), 2000 и 2001 г. Отбележете увеличаването на MRI сигнала на диск L3-4 (дебели стрелки) и изчезването на фокалната дискова издатина (тънка стрелка) на този диск. Обърнете внимание, че напълно дегенерираният диск L4-5 остава непроменен. Горните и долните панели представляват две последователни изображения на равнини на разстояние 4 mm.

Дискусия за откриването на ЯМР

Този доклад за случая илюстрира стойността на ЯМР за проследяване на подобрението на качеството на диска в лумбалната част на гръбначния стълб. След орален прием на глюкозамин и CS в продължение на две години се наблюдава повишено задържане на вода (и по-малко изпъкналост/изпъкналост) в частично дегенериралия диск L3-4, но не и в почти напълно дегенериралия диск L4-5, където вероятно малко или никак функционални хондроцити са оставени. Тези открития се съгласяват с клинично проучване, при което рентгенологично леките форми на остеоартрит на коляното показват значително подобрение чрез прием на добавки, докато тежкият остеоартрит не [24]. По същия начин, в (експлантиращата) тъканна култура, способността за възстановяване на хрущяла след индукция на матрица, индуцирана от интерлевкин-1, беше обратно свързана с тежестта на деградацията [19].

Разбира се, нито един докладван случай не доказва, че хранителните вещества са причинили забележителното подобрение на диска. Възстановяването понякога се случва спонтанно и/или едновременно с подобряване на цялостното физическо състояние (въпреки че последното не е вярно в настоящия случай). Нормализиращите ядрено-магнитен резонанс, например, също са описани в случай на спонтанно излекувани дискови хернии [23]. И все пак е малко вероятно възстановяването на диск до степен, показана на Фигура Фигура 1 1, да се е случило спонтанно на възраст от почти 60 години и случайно едновременно с приема на добавки. Обикновено се установява, че дегенеративните дискови промени (също чрез ЯМР) са свързани с възрастта и прогресивни и дори могат да присъстват при почти всички нормални (асимптоматични) индивиди на възраст над 50 години [7,25].

Това, че глюкозаминът и CS могат да имат благоприятен ефект върху дегенериращите дискове, е в съответствие с многото статии, които предполагат такива положителни ефекти върху дегенерацията на хрущяла (остеоартрит) като цяло [8-16]. Допълнителна подкрепа е получена от преглед на последните биохимични данни, който ще бъде обсъден по-долу.

Биохимичен и физиологичен фон на дегенерация на междупрешленните дискове

Хондроитин сулфатът (CS) е повтаряща се дизахаридна единица в полимера GAG. Една от захарите в този дизахарид е N-ацетилгалактозамин със сулфатни групи на 4 и/или 6 позиция на хексозния пръстен. Съзряването и стареенето причинява преминаване от 4- към 6-сулфатиране и висока степен на 4,6-дисулфация в GAG терминалните остатъци, което значително намалява в дегенериралия хрущял [36]. Очевидно хиперметаболитните хондроцити в дегенериращите дискове имат недостатъчен капацитет да създадат функционални протеогликани в пълен размер с правилното сулфатиране за достатъчно задържане на вода.

Междупрешленният диск е аваскуларен. Храненето и стимулирането на хондроцитите зависи само от дифузията по два пътя: пръстеновидният път, по който дискът получава хранителни вещества директно от околния съдов сплит, и вертебралният път през крайните пластини на гръбначните тела, снабдени с капилярно легло [ 37,38]. Относителното значение на двата начина за метаболизма на диска остава неопределено. Смята се, че дифузията на хранителни вещества се улеснява от умерено интермитентно хидростатично налягане, напр. по време на физически упражнения. Въпреки това, прекомерното или продължително натоварване на междупрешленните стави може да причини наранявания, които засягат целостта на диска. Дегенерацията на диска започва около гръбначната крайна плоча [3-5], често след увреждане на системата на съдовото легло, което прекъсва храненето по гръбначния път [38]. Заедно със стареенето и/или генетичните фактори, това насърчава разграждането на протеогликана и други фенотипни промени в диска [33,39]. Евентуалният резултат от този дисбаланс в молекулярния оборот е матричната резорбция и дехидратация на ядрото и на пръстеновидния фиброз, което води до намаляване на височината на диска и по-нататъшно прогресиране на процеса на дегенерация, което води до клинични симптоми като болка в долната част на гърба.

Глюкозаминът и хондроитин сулфатът могат да стимулират биосинтеза и да инхибират разграждането на протеогликаните в дегенериралия хрущял

Проведени са фармакокинетични проучвания при животни и хора. За CS бионаличността варира от 5-15% [44-46]. CS се прилага при относително ниско молекулно тегло (14-17 kDa), важно за стомашно-чревната абсорбция [44,46], и допълнително се деполимеризира, но не се разгражда напълно [44,47,48]. Пикови нива на CS в плазмата са достигнати между 2 и 5 часа след перорално приложение на единична доза и е установено значително натрупване при многократно дозиране [45]. Глюкозаминът се абсорбира по-добре, според съобщенията около 90%, което води до абсолютна бионаличност от 12-44% [45,49]. Той е частично и упорито включен в ставния хрущял [10,49].

Проучванията in vitro потвърждават, че екзогенният (радиомаркиран) глюкозамин и CS се поемат от хондроцитите и наистина се използват за изграждане на извънклетъчния им матрикс [47,50,51]. Прилагането на достатъчно глюкозамин може да стимулира синтеза на GAG в дегенерирани хондроцити, ако ендогенният глюкозамин е ограничаващ фактор [43] и/или ако гликозилтрансферазите са понижени, напр. от интерлевкин-1β [52]. В допълнение към това може да се предположи, че екзогенният CS, с вече прикрепени сулфатни групи, може да помогне за възстановяване на нарушената сулфация на дегенерираните GAGs, при условие че неговите N-ацетилгалактозамин-сулфатни единици се освободят в клетката и след това служат като субстрати за гликозилтрансферазите в Голджи. Последното не е малко вероятно, тъй като тези ензими могат да използват повече от един тип хексозна единица [41]. Тази спекулативна идея обаче се нуждае от експериментално тестване.

Глюкозаминът и CS също могат да бъдат хондропротективни чрез инхибиране на разграждането на матрицата. Глюкозаминът инхибира индуцирания от интерлевкин-1β протеогликан катаболизъм чрез инхибиране на разцепващия ензим агреканаза [28] и на производството на възпалителни медиатори (простагландин Е2, азотен оксид) [52-55] и металопротеинази [52-54] и понижаване на регулацията на глюкуронозилтрансфераза [52]. CS е противовъзпалително и може да инхибира няколко (разрушаващи хрущяла) протеази и цитокини, секретирани от левкоцити и хондроцити [10]. CS инхибира индуцираното от брадикинин или химопапаин протеогликаново изчерпване от ставния хрущял (имитиращо естествена дегенерация) [56,57].

Когато се комбинират, глюкозамин и CS, в животински модел на остеоартрит, са по-ефективни от съединенията самостоятелно [58]. Клиничните проучвания при животни [59,60] и хора [24,61] допълнително показват, че комбинираната терапия е ефективна и позволява значителен спад в употребата на НСПВС от пациенти с остеоартрит.

От този основен преглед може да се заключи, че оралният глюкозамин и CS могат да преминат през стомашно-чревния тракт и наистина могат да достигнат до ставния хрущял, вероятно също и до междупрешленните дискове, където могат да имат поне хондропротективен ефект и, вероятно, регенеративен ефект. В същото време обаче е справедливо да се каже, че биохимичните детайли са все още далеч от разбирането и се нуждаят от допълнително проучване.

Заключения

Многобройни проучвания на тези нутрицевтици, свързани с дегенерация на хрущяла, стигнаха до очевидния извод, че е необходимо да се провеждат по-рандомизирани двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания [9-11,14-18]. В допълнение към това, ние считаме също така важно да се генерират допълнителни доказателства, като показаните тук, които пряко се отнасят до структурното подобряване на хрущяла от тези нутрицевтици, както при животински модели, така и при хора. Възстановяването на сулфатираната протеогликанова матрица води до по-голямо задържане на вода и следователно измерването на водното съдържание в хрущяла е безспорна мярка за качество. Подходящата за тази цел техника е Т2-претеглена ЯМР, както е илюстрирано на Фигура Фигура1. 1. Повече сигнал (яркост) означава повече съдържание на вода!

Публикуваните (положителни) ефекти на глюкозамин или CS върху структурата на ставите и морфологията на хрущяла при човека досега са били ограничени до остеоартрит на колянните и пръстните стави [13,18,62]. Тези изследвания включват сканираща електронна микроскопия [62], измерване на междуставно пространство и/или външен вид на остеофит чрез рентгенови лъчи [13,18]. Настоящият случай показа за първи път нормализиране на ЯМР сигналите на дегенерирал диск в лумбалната част на гръбначния стълб, което предполага (но не и доказва), че всъщност тази хранителна добавка може постепенно да доведе до анатомично подобрение на диска.

Тъй като дисковете са аваскуларни и съединенията трябва да достигнат до хондроцитите чрез интермитентна дифузия, зависима от налягането, предполагаме, в съгласие с неотдавнашно проучване [21], че може да е било важно пациентът да поддържа мобилността на гръбначния стълб чрез спортни дейности, за да улесни диска регенерация.

За разлика от НСПВС, не са открити значителни неблагоприятни клинични, хематологични, хемостатични или други странични ефекти при клинично проучване, използващо добавки с глюкозамин и/или CS [8-10,24]. Настоящото дело не прави изключение в това отношение. Противно на дегенерирания хрущял, тези хранителни добавки не са имали видими ефекти върху нормалния метаболизъм на хрущяла, както е определено чрез включване на ex vivo 35 S в GAG или 35 S освобождаване от предварително маркирани хрущялни експланти [58]. Това може да предполага тропизъм на тези агенти за хрущяла в реактивно състояние, характеризиращо се с повишен оборот на протеогликан [34]. Глюкозамин/CS не допринася за инсулиновата резистентност при диабетици [10,63], вероятно защото фармакокинетиката и тъканното разпределение на глюкозамин/CS и глюкоза са различни [49].

В заключение обсъдихме научната обосновка зад терапевтичната употреба на орален глюкозамин и CS срещу дегенерация на хрущяла и илюстрирахме възможната ефикасност в случай на дегенерация на гръбначния диск. Оценката чрез ЯМР е относително проста и без тежест за пациента, тъй като техниката е неразрушителна и не са необходими контрастни вещества. Поради това е оправдано да се провеждат по-окончателни проучвания, фокусирани върху морфологията на (дисковия) хрущял, за да се докажат недвусмислено или опровергаят благоприятните ефекти на тези добавки. Обективен метод за анализ, ЯМР, както е показано тук, може допълнително да добави доверие към такива изследвания.

Конкуриращи се интереси

Принос на авторите

Автор 1 (WJvB) е клетъчен биолог/биохимик (PhD). Той пое инициативата на това изследване и написа ръкописа в тясна комуникация със съавторите. Автор 2 (JCMvdN) е практикуващият невролог (MD), който лекува и клинично оценява пациента. Автор 3 (PIJMW) е професор по ортопедична хирургия (MD, PhD), който е предоставил допълнителен принос в това проучване въз основа на признатия си опит в областта на лумбалния гръбначен стълб.

История преди публикацията

Историята на предварителната публикация за тази статия можете да видите тук: