Когато се прогнозира, че почти 60% от населението на света ще има наднормено тегло до 2030 г. [1], схемите на дозиране, които са разработени и тествани при пациенти със затлъстяване, ще бъдат неподходящи за бъдещата употреба на лекарства. По-конкретно, не трябва ли вече да приемаме манталитета на „универсалността“ на дозирането на антибиотици и да приемем, че физически лица всъщност може да се наложи да се дозира ... индивидуално? Почти всички клиницисти използват антибиотици ежедневно. Повечето използват насоки като правила за дозиране, а не като ръководство. Особено при критично заболяване, при което могат да настъпят драматични промени в концентрациите на антибиотици с подобни дози, приемането на насоки като правила за дозиране вероятно ще бъде погрешно [2].

дозирането

Фармакокинетиката на антибиотиците е различна при критично болните в сравнение с други групи пациенти [3]. Първо, има промени в обема на разпространение (Vd). По-специално при пациенти със сепсис течността преминава от вътресъдовото пространство към интерстициума, намалява вътресъдовите концентрации на хидрофилни антимикробни средства [4]. Освен това, предвид намаляване на плазмената концентрация на албумин при около 40% от критично болните, антимикробните средства могат допълнително да екстравазират, допълнително увеличавайки Vd. Освен това, клирънсът на лекарството може да бъде променен при тези с бъбречно увреждане (хидрофилни лекарства) или чернодробно увреждане (до голяма степен липофилни лекарства). Освен това има все повече доказателства за засилено бъбречно елиминиране на бъбречно изчистени лекарства (увеличен бъбречен клирънс) при критично болни [5].

При затлъстелите може да има значителна промяна в Vd както на хидрофилните, така и на липофилните антимикробни средства, в резултат на увеличаване както на мастната, така и на чистата мускулна маса. Степента, до която се променя Vd, обикновено се счита за функция на липофилността на лекарството, въпреки че хидрофилните антимикробни средства имат и промени в Vd вследствие на увеличен обем чиста мускулатура, значението на което се обсъжда [6].

Освен това точният ефект на затлъстяването върху антимикробния клирънс е неясен, а литературата е оскъдна. При здрави пациенти със затлъстяване бъбречният поток се увеличава в сравнение с тези, които не са със затлъстяване [7]. Точният механизъм се обсъжда, макар че „свързаната със затлъстяването гломерулопатия“, събирателен термин за гломеруломегалия, със или без фокална сегментна гломерулосклероза, заедно с повишен бъбречен плазмен поток и свързана с това повишена скорост на гломерулна филтрация вероятно е причина [8]. С напредване на възрастта на пациентите и свързаните със затлъстяването нефропатии обаче бъбречната функция може да бъде намалена [9]. Впоследствие пациентите със затлъстяване могат да развият намален клирънс на лекарството в сравнение с възрастово съпоставими, особено тези в критично състояние с увеличен бъбречен клирънс.

Споменатите по-горе промени както на Vd, така и на клирънса стават особено важни при тези пациенти, които са „със затлъстяване“. Вероятно ще са необходими значително по-високи натоварващи дози, за да се приспособи повишеният Vd, докато сравнително по-ниски поддържащи дози може да са необходими, за да се избегнат лекарствени токсичности при тези с намален клирънс. Ясно е, че когато се комбинират ефектите от критично болни и затлъстяване, е трудно да се предскаже точно фармакокинетиката на дадено антимикробно средство. В крайна сметка предположението за линейни корелации между постно или общо телесно тегло, Vd и клирънс на лекарството е проблематично и трябва да се извършат проспективни фармакокинетични проучвания при критично болни пациенти със затлъстяване, за да се определят стабилни насоки за дозиране.

Ванкомицин е гликопептиден антибиотик, чийто клиничен отговор зависи от 24-часовата крива площ под концентрацията-време (AUC) към съотношението на минималната инхибиторна концентрация (MIC). Общоприето е, че целевото съотношение AUC: MIC> 400 е оптимално [10]. Въпреки че е хидрофилен, ванкомицин има широк Vd при критично болни пациенти (> 1,0 L/kg) и> 90% се бъбречно изчиства. Като такива, като се вземат предвид гореспоменатите фармакокинетични промени както при затлъстелите, така и при критично болните, дозирането може да бъде предизвикателство.

Неотдавнашна литература, сравняваща изискванията за дозиране на ванкомицин, прилагани чрез непрекъсната инфузия при пациенти със затлъстяване и пациенти със затлъстяване, представи две интересни открития. Първо, дневната доза ванкомицин, базирана на теглото, е значително по-ниска при затлъстели в сравнение с пациенти със затлъстяване, когато се прилага чрез непрекъсната инфузия, като същевременно се постигат целеви концентрации [11]. Това не е изненадващо, тъй като клирънсът е основният определящ фактор за поддържане на стабилни концентрации след завършване на първоначалното натоварване [12]. Освен това не е установена значителна разлика в нормализирания без тегло клирънс на ванкомицин между пациенти със затлъстяване и пациенти със затлъстяване със запазена бъбречна функция с минимална корелация с общото телесно тегло [11]. Това предполага, че за поддържащо дозиране най-важни са мерките за бъбречна функция, а не теглото. Тези данни са подобни на неотдавнашни открития при не-затлъстели критично болни популации [12], въпреки че в крайна сметка има много зле дефинирани променливи, които изключват пряката екстраполация на данните, които не са със затлъстяване.

В крайна сметка оскъдността на данните при затлъстели, критично болни популации може да ни принуди да приемем, че терапевтичният мониторинг на наркотици (TDM) все още е пътят напред. Има обаче предупреждение: съотношението AUC: MIC рядко се измерва в клиничната практика. По-скоро целите за минимална концентрация в серума от 15–20 mg/L се препоръчват като надежден заместител. Neely et al. [13] наскоро обаче показа, че AUC е подценявана средно с 23% при използване само на минимални концентрации, което води до потенциална прекомерна експозиция на ванкомицин и ненужни рискове от токсичност. Като такова, предпазливостта, когато разчитате само на това, е разумна.

Докато концентрациите на ванкомицин се измерват лесно, концентрациите на други антибиотици, използвани при пациенти със затлъстяване, се измерват далеч по-рядко. Например, неотдавнашен преглед [14] стигна до заключението, че много малко болници по света извършват рутинно бета-лактам TDM, въпреки че наличността му вероятно е много по-висока [15]. Това несъответствие може да се дължи на това, че традиционно бета-лактамните антибиотици имат широк терапевтичен прозорец и рискът от токсичност е нисък (в сравнение с други рутинно измервани антибиотици). Въпреки това, като се има предвид ефективността на бета-лактамните антибиотици, зависи от продължителността, в която серумните концентрации са по-високи от MIC на целевия патоген и има все повече доказателства за резистентност към бета-лактама, лесно е да се види, че неволно можем да дозираме пациентите лошо, ако предположения Извършва се еднаква фармакокинетика между популациите със затлъстяване и затлъстяване.

В заключение, клирънсът на ванкомицин може да бъде подобен при популации със затлъстяване и с наднормено тегло, с по-малки дози, базирани на теглото, необходими за поддържане на стабилни концентрации. Въпреки това, като се има предвид относителната оскъдност на перспективните данни около фармакокинетиката на антибиотиците в комбинираната кохорта със затлъстяване и критично болни, е ясно, че TDM има смисъл да гарантира, че се постигат целеви концентрации, за да се увеличи вероятността от клинична ефективност.

Съкращения

AUC, крива площ-под-концентрацията-време; MIC, минимална инхибиторна концентрация; TDM, терапевтичен мониторинг на лекарства; Vd, обем на разпределение

Препратки

Kelly T, Yang W, Chen C-S, Reynolds K, He J. Глобална тежест на затлъстяването през 2005 г. и прогнози до 2030 г. Int J Obes (Lond). 2008; 32: 1431–7.

Roberts JA, Paul SK, Akova M, Bassetti M, De Waele JJ, Dimopoulos G, et al. DALI: определяне на нивата на антибиотик при пациенти в реанимация: достатъчни ли са настоящите дози β-лактам антибиотик за критично болни пациенти? Clin Infect Dis. 2014; 58: 1072–83.

Alobaid AS, Hites M, Lipman J, Taccone FS, Roberts JA. Ефект на затлъстяването върху фармакокинетиката на антимикробните средства при критично болни пациенти: структуриран преглед. Int J Антимикробни агенти. 2016; 47: 259–68.

Roberts JA, Lipman J. Фармакокинетични проблеми за антибиотиците при критично болен пациент. Crit Care Med. 2009; 37: 840–51.

Udy AA, Roberts JA, Boots RJ, Paterson DL, Lipman J. Увеличен бъбречен клирънс: последици за антибактериалното дозиране при критично болни. Clin Pharmacokinet. 2010; 49: 1–16.

Hanley MJ, Abernethy DR, DJ Greenblatt. Ефект на затлъстяването върху фармакокинетиката на лекарствата при хората. Clin Pharmacokinet. 2010; 49: 71–87.

Пай депутат. Оценка на скоростта на гломерулна филтрация при възрастни пациенти със затлъстяване за дозиране на наркотици. Adv Хронична бъбречна дис. 2010; 17: e53–62.

Cho S-J, Yoon I-S, Kim D-D. Свързани със затлъстяването физиологични промени и техните фармакокинетични последици. J Pharm Invest. 2013; 43: 161–9. http://link.springer.com/article/10.1007/s40005-013-0073-4. Достъп на 31 юли 2016 г.

Knibbe CAJ, Brill MJE, van Rongen A, Diepstraten J, van der Graaf PH, Danhof M. Разположение на наркотици при затлъстяване: към дозиране, основано на доказателства. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015; 55: 149–67.

Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, Moellering RC, Craig WA, Billeter M, et al. Терапевтични насоки за ванкомицин: обобщение на консенсусни препоръки от Американското общество по инфекциозни болести, Американското общество на фармацевтите от здравната система и Дружеството на фармацевтите по инфекциозни болести. Clin Infect Dis. 2009; 49: 325–7.

Lin H, Dante DY, Levine AR. Ежедневни изисквания за доза на ванкомицин като непрекъсната инфузия при пациенти със затлъстяване спрямо пациенти със затлъстяване, които не са със затлъстяване. Критична грижа. 2016 г.

Roberts JA, Taccone FS, Udy AA, Vincent J-L, Jacobs F, Lipman J. Дозиране на ванкомицин при критично болни пациенти: стабилни методи за подобряване на режимите на непрекъсната инфузия. Антимикробни агенти Chemother. 2011; 55: 2704–9.

Neely MN, Youn G, Jones B, Jelliffe RW, Drusano GL, Rodvold KA, et al. Достатъчни ли са минималните концентрации на ванкомицин за оптимално дозиране? Антимикробни агенти Chemother. 2014; 58: 309–16.

Huttner A, Harbarth S, Hope WW, Lipman J, Roberts JA. Терапевтично лекарствено наблюдение на β-лактамните антибиотици: какви са доказателствата и за кои пациенти трябва да го използваме? J Антимикробна майка. 2015; 70: 3178–83.

Charmillon A, Novy E, Agrinier N, Léone M, Kimmoun A, Levy B, et al. Проучването ANTIBIOPERF: национално проучване за напречно сечение за практики за прилагане на β-лактам и терапевтично наблюдение на наркотици сред критично болни пациенти във Франция. Clin Microbiol Infect. 2016. doi: 10.1016/j.cmi.2016.04.019.

Принос на авторите

Всички автори допринесоха за дизайна на ръкописа и одобриха окончателната версия.

Конкуриращи се интереси

Авторите заявяват, че нямат конкурентен интерес.

Информация за автора

Принадлежности

Център за изследване на травмите и критичните грижи на Бърнс, Университетът на Куинсланд, Бризбейн, Куинсланд, Австралия

Тимъти П. Ханрахан, Джефри Липман и Джейсън А. Робъртс

Отделение по интензивна медицина, The Royal Brisbane and Women’s Hospital, Бризбейн, Куинсланд, Австралия

Тимъти П. Ханрахан, Джефри Липман и Джейсън А. Робъртс

Аптечен отдел, The Royal Brisbane and Women’s Hospital, Бризбейн, Куинсланд, Австралия

Джейсън А. Робъртс

Училище по фармация, Университетът в Куинсланд, Бризбейн, Куинсланд, Австралия

Джейсън А. Робъртс

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar