Мария Конте

1 Катедра по експериментална, диагностична и специализирана медицина (DIMES), Университет в Болоня, Болоня, Италия

всеобхватното

2 Междуведомствен център „Л. Галвани “(CIG), Университет в Болоня, Болоня, Италия

Морена Маручи

1 Катедра по експериментална, диагностична и специализирана медицина (DIMES), Университет в Болоня, Болоня, Италия

Марко Сандри

3 Венециански институт по молекулярна медицина, Падуа, Италия

4 Катедра по биомедицински науки, Университет в Падуа, Падуа, Италия

Клаудио Франчески

5 IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna, Болоня, Италия

6 Държавен университет „Лобачевски“ в Нижни Новгород, Нижни Новгород, Русия

Стефано Салвиоли

1 Катедра по експериментална, диагностична и специализирана медицина (DIMES), Университет в Болоня, Болоня, Италия

2 Междуведомствен център „Л. Галвани “(CIG), Университет в Болоня, Болоня, Италия

Резюме

Въведение

Добре е описано, че увеличените пропорции на мастна маса влияят върху метаболизма на тялото и играят централна роля при много хронични заболявания, включително инсулинова резистентност, затлъстяване, сърдечно-съдови заболявания, диабет тип II и саркопения (1, 10, 11).

В този преглед ще обобщим промените, които се случват в разпределението на липидите с увеличаване на възрастта, и ще предложим, че: (i) генерализираното повишено количество мазнини (под формата на мастна тъкан или вътреклетъчни липидни капчици) трябва да се тълкува като адаптивна реакцията на условията на околната среда и като такава не е сама по себе си вредно явление; (ii) това може да е случай на антагонистична плейотропия, т.е., макар че има вредни ефекти в напреднала възраст, може да се превърне в защитен при екстремно дълголетие.

Ролята на мастната маса в еволюцията и по време на стареенето

Съхранението на телесни мазнини има дълга еволюционна история и представлява основна стратегия за съхраняване на енергийно гориво, което е от решаващо значение за оцеляването в условия, при които храната не е постоянно достъпна (12). Всички живи организми, от прокариоти до бозайници, имат способността да съхраняват енергия, която може да бъде мобилизирана в отговор на нужда, като растеж, метаболизъм и размножаване (13). Докато простите организми получават и използват енергия само в отговор на непосредствена нужда, по-сложните организми са разработили механизъм за съхранение на енергия под формата на мастна тъкан или извънматочно отлагане на липиди (5). При насекомите мастните тела представляват не само липидни отлагания, но и органи, способни да изпълняват сложни ендокринни и екзокринни функции, подобни на тези на черния дроб (14). Мастните тела играят своите биосинтетични и метаболитни дейности чрез производството на циркулиращи протеини, действащи като хормони, необходими при няколко физиологични условия, като морфогенеза, узряване на яйцата и метаболизъм на липидите и въглехидратите.

Разпределение на мастната маса при човешкото стареене

При нормално стареене общата мастна маса се увеличава през продължителността на живота на възрастните с връх около 65–70 години, докато в екстремна възраст мастната маса намалява (26). В следващите параграфи ще опишем различните видове телесна мастна маса (мастна тъкан и ектопични липидни депа) и преразпределението на такава мастна маса по време на стареенето.

Бяла мастна тъкан (WAT)

Като цяло WAT участва в няколко физиологични процеса, както е показано от различни проучвания върху животински модели. Проучвания върху лептин-дефицитни ob/ob мишки, с метаболитни и имунни дисфункции, показват, че трансплантацията на WAT нормализира високи нива на глюкоза, телесно тегло и плодовитост (33), както и клетъчност на тимуса/далака и възпалителни параметри като IL-6 ( 21). Освен това е предложена нова защитна роля за WAT в имунния отговор (34). По-специално, WAT от мишки, заразени с бактерии, представлява резервоар от популации на Т клетки клетки и насърчава защитен отговор на паметта към инфекции (34). Проучвания при хора, и по-специално при здрави столетници, демонстрират, че WAT става решаващ в крайната старост, тъй като секретира циркулиращи фактори като адипонектин, които са свързани със защитен метаболитен и противовъзпалителен фенотип (35, 36).

Като цяло всички тези данни предполагат, че WAT ремоделирането със стареенето може да има не само отрицателни, но и положителни ефекти върху здравето.

Кафява мастна тъкан (НДНТ)

При хората НДНТ е в изобилие при новородени и кърмачета, докато постепенно намалява от юношеството до зряла възраст (42, 43). При възрастни количеството НДНТ се модулира от няколко фактора, като хормони, физическа активност, излагане на студ и диета (44, 45), но реакцията на тези стимули намалява по време на стареенето (46). Поради ендокринната роля на НДНТ, няколко доказателства показват, че нейната индукция играе защитна роля в противодействието на свързаните с възрастта метаболитни заболявания. Докато загубата на НДНТ предразполага към натрупване на WAT и увеличаване на теглото (47), трансплантацията на НДНТ при миши модели предизвиква повишаване на енергийните разходи, загуба на тегло и чувствителност към инсулин и предотвратява или дори обръща затлъстяването (48, 49). Също така беше показано, че ограничаването на калориите е в състояние да стимулира растежа на НДНТ, като предоставя защита срещу основните патологии, свързани с възрастта, като сърдечно-съдови заболявания, рак и невродегенеративни нарушения (50, 51). Освен това, повишените нива на НДНТ маса насърчават дълголетието и подобряват метаболизма (52).

Бежова мастна тъкан и Браунинг

Ектопични липидни депа

Всички тези констатации показват, че балансът на натрупването на мазнини в немастните тъкани е важен за поддържането на здравословен статус, всъщност както излишъкът, така и недостигът на мазнини са свързани с развитието на патологии (20).

Ендокринната роля на мастната тъкан по време на стареенето

Мастната тъкан е важен ендокринен орган, който контролира множество физиологични функции като апетит, телесно тегло, чувствителност към инсулин, разпределение на мазнините, метаболизъм на глюкоза и липиди, невроендокринни функции. Тази ендокринна активност влияе върху метаболизма на цялото тяло чрез освобождаване на FFA, адипокини, цитокини и други молекулярни фактори (85), които играят плейотропна функция върху различни тъкани като черния дроб, скелетните мускули, сърцето, белите дробове, кръвоносните съдове и сензорните рецептори, като като обонятелни. Последните проучвания показват, че обонятелната система е тясно свързана с мастната тъкан при регулирането на енергийния баланс (86, 87). По-специално обонятелната лигавица и луковицата са снабдени с рецептори за мастно-производни фактори, като лептин и адипонектин, чрез които те оказват влияние върху метаболизма на тялото (88). Как свързаните с възрастта промени в затлъстяването модифицират обонятелната функция остава неясно. Разумно е обаче да се мисли, че дисфункцията на мастната тъкан с остаряването може да повлияе на енергийната хомеостаза, като наруши обонятелната система чрез производството на тези адипокини, а от своя страна продукцията от обонятелния тракт е сред причините за модификации на мастната тъкан.

Като цяло мастната тъкан и нейните производни адипокини имат решаваща роля в контрола на метаболизма на цялото тяло, както и някои от основните дисфункции и дълголетие, свързани с възрастта.

Инволюция на органи и проникване на мазнини със стареене

Тимусът и костният мозък са два органа, силно подложени на свързани с възрастта промени. Те представляват първични лимфоидни органи, играещи основна роля за осигуряване на клетъчни компоненти на имунната система по време на живота (124). Тимусът е отговорен за диференциацията и узряването на тимоцитите в Т клетки, докато костният мозък е основното място за генериране на всички кръвни клетки и за узряването на В клетките. Тимусът прогресивно губи своята функционалност с възрастта, в процес, наречен тимулна инволюция или атрофия (125, 126). Това явление започва относително скоро след раждането и води до значителна загуба на тимусна маса и заместване с WAT в тимуса, но също и в периферните области (127, 128). Заместването на органи с WAT изглежда се наблюдава при всички видове, които притежават тимуса, което показва, че този процес е не само еволюционен древен и запазен (129), но също така е важен за компенсиране на загубата на тимус чрез поддържане на размера на този орган през целия живот (125).

Стареенето предизвиква натрупване на адипоцити също в кухините на костния мозък, което води до загуба на хемопоетична активност и нарушения на костната загуба. Мезенхимните стволови клетки (MSC) на костния мозък могат да доведат до образуване на адипоцити или костообразуващи остеобласти. С възрастта тези MSC са склонни да се диференцират повече в адипоцити, които могат да се превърнат в преобладаващата клетъчна популация на костния мозък. Няколко проучвания показват, че този процес води до нарушаване на остеогенната и хемопоетичната активност (130-132) и е свързан с развитието на голям брой свързани с възрастта заболявания, като остеопороза и диабет тип II (133, 134). Предполага се обаче, че присъствието на мастна тъкан в мозъка е необходимо и полезно за здравето на костта, особено когато има характеристики на НДНТ (135).

Както бе споменато по-горе, стареенето е свързано и с инфилтрация на мастна тъкан в места, които не са мастни, които обикновено не участват в съхранението на мазнини. Това свързано с възрастта ектопично затлъстяване е свързано с прогресивно увреждане на органите и тъканите. Това явление засяга по-специално скелетните мускули, черния дроб, панкреаса и сърцето. В скелетните мускули се наблюдава повишено мастно отлагане както в интра-, така и в междумускулните места. Тези два вида ектопична затлъстяване влияят отрицателно върху мускулната сила и качество, както е показано в предишни проучвания от нашата лаборатория и други (75, 136, 137). При възрастните хора вътремускулното съдържание на липиди е свързано с инсулинова резистентност и развитие на метаболитни нарушения (138). Освен това в скелетните мускули изглежда, че подмножество от стволови клетки, посочени като фибро-адипогенни предшественици (FAP), играят основна роля в инфилтрацията на междумускулната мастна тъкан (IMAT), явление, свързано с прогресивна мускулна дисфункция. FAPs изглежда са насочени към адипогенна диференциация чрез мускулна неактивност (139). Следователно е правдоподобно да се разглежда повишеното затлъстяване на скелетните мускули, наблюдавано с възрастта, като адаптивен отговор на мутирали организми.

Панкреасът претърпява няколко промени със стареенето, не само по обем, но и по структура. По-специално, наблюдавано е значително намаляване на антеро-задния диаметър на панкреаса, увеличаване на лобулацията на панкреаса и спад на паренхимния компонент със съпътстващо увеличаване на мастната маса на паренхима (заместване на мастната тъкан или липоматоза). Този мастен заместител в панкреаса се характеризира с инфилтрация на мастна тъкан, като интерлобуларна мазнина, между панкреатичните лобули, натрупващи се около съдовете (140, 141). Увеличаването на инфилтрацията на панкреатична мастна тъкан със стареенето не е добре разбрано и все още се обсъжда. Степента на заместване на мазнините варира в зависимост от субектите и зависи от състоянието, физиологичното или патологичното, в което участва всеки индивид. Въпреки това, във всеки случай, както и в други органи, също свързаната с възрастта атрофия на панкреаса е свързана със заместване с мастна маса.

В черния дроб увеличаването на вътреклетъчната мастна маса в хепатоцитите изглежда е свързано само с прогресираща дисфункция на чернодробния орган. Няколко доказателства сочат, че инфилтрацията на черния дроб се свързва с увеличаване на оксидативния стрес, възпалителния отговор и клетъчното стареене, което води до промяна на чернодробната структура и поява на безалкохолни мастни чернодробни заболявания (NAFLD) (142, 143). Проучванията за причините или последиците от стареенето върху чернодробното затлъстяване все още са ограничени. Въпреки това, няколко доказателства предполагат, че прогресията на NAFLD е свързана със съкращаване на теломерите, повишена експресия на p21 и повишени възпалителни реакции на M1 макрофаги, които се считат за специфични маркери на клетъчното стареене (144, 145). Повишените нива на експресия на тези маркери се наблюдават и при адипоцитите, което показва, че адипоцитите под оксидативен стрес показват повишени нива на ROS, съкратени теломери и преминават към стареещ/провъзпалителен фенотип с намаляване на инсулиновата чувствителност (146).

В сърцето епикардното затлъстяване нараства по размер между миокарда и перикарда (147). При здрави условия сърдечната мастна тъкан има физиологични функции, включително метаболитни, термогенни и механични функции (148). Нови открития показват, че епикардната мазнина се състои главно от адипоцити с характеристики, подобни на кафявите или бежовите адипоцити (149), играещи защитна роля срещу развитието на метаболитни заболявания (150). По-специално, тези адипоцити действат чрез паракринна секреция на анти-атерогенни цитокини, като адипонектин и адреномедулин. Въпреки това, епикардната мазнина е податлива на свързани с възрастта промени. Всъщност с остаряването на кафявата/бежовата мастна тъкан претърпява преход от кафяво към бяло, който става нефункционален и допринася за появата на няколко патологии.