Кой не би се зарадвал да намери магически куршум, който бихме могли да стреляме в затлъстели хора, за да ги направим трайно слаби и здрави? В Съединените щати около една трета от възрастните са с наднормено тегло - тоест имат индекс на телесна маса (тегло (kg)/височина (m) 2)) над 27. 1 Диагнозата може да бъде поставена с разумна точност от всеки. Затлъстелите хора изглеждат „наедрени“ и обикновено имат известна коремна издатина със или без грозни бедра. Десетки милиарди долари се харчат за диети, хапчета, спа центрове или специални храни и съвети за промяна в поведението. Всяко научно откритие, което се занимава с приема на храна или затлъстяването, бързо се превръща в „гореща тема“ за медиите. Списъкът на най-продаваните обикновено съдържа книга с препоръки за нова диета или комбинация от диета и поведение, която гарантира успешен контрол на теглото. Медицинските власти, особено служителите в областта на общественото здравеопазване, предупреждават обществеността за нарастващото разпространение и опасностите от затлъстяване.

двуседмичен

Неотдавнашна статия в New England Journal of Medicine документира неуспехите на сегашното лечение и постави под въпрос ползите от загубата на тегло, като същевременно ни напомни за силната корелация на затлъстяването с нарушения като хипертония и диабет. 2 Тъй като сегашното лечение толкова често се проваля, само магически куршум би ни позволил да извършим експеримент, за да определим пълната полза от загубата на тегло. На прага ли сме да намерим лекарство, което да реши проблема?

Обобщаващи точки

Все повече хора в развитите страни затлъстяват и милиони лири се харчат за преодоляването му

До момента медикаментозното лечение е имало ограничена ефикасност, а някои са имали сериозни странични ефекти

Поддържането на енергийния баланс е сложно и се влияе от хормонални, генетични, психосоциални и екологични фактори

Генетичните изследвания изглежда малко вероятно да разкрият универсален магически куршум в близко бъдеще, въпреки че могат да бъдат идентифицирани лечения за хора с редки мутации

Търсенето на магически куршум си заслужава, тъй като увеличава нашето разбиране за контрола на енергийния метаболизъм

Методи

Тази статия се основава на моите наблюдения и преглед на най-новата литература за медикаментозно лечение на затлъстяването.

Лекарства за затлъстяване

В продължение на много години симпатикови агонисти като амфетамини, които имат преходен анорексигенен ефект, се използват за лечение на затлъстяване. Въпреки че все още се купуват лекарства без рецепта, като фенилпропаноламин с или без кофеин, до 1992 г. лечението на лекарства за затлъстяване губи своята привлекателност. Основните подходи за намаляване на затлъстяването са диетите с ниско съдържание на мазнини и повишената физическа активност със или без поведенческа модификация.

Нова вълна на ентусиазъм за фармакологично лечение се разви след публикуването на проучване, което показва, че комбинация от фентермин, амфетаминоподобно лекарство, и фенфлурамин, инхибитор на обратното поемане на серотонин, води до намаляване на теглото, което продължава дълго време. 3 Това предизвика огромно вълнение, въпреки че внимателният преглед на публикуваните резултати разкри, че само около една пета от тези, които са започнали проучването, са завършили пълното три до четиригодишно лечение и че тези, които са останали в курса, са загубили само около 9% от първоначалното телесно тегло . Освен това ефектът изглежда намалява при някои, които продължават лечението. 4

Фузиладата на не толкова вълшебни куршуми достигна своя връх през 1996 г., когато бяха написани 18 милиона рецепти за фентермин и фенфлурамин и повече от 2 милиона за най-новото допълнение, дексфенфлурамин. 5 Дексфенфлурамин е един от двата изомера на фенфлурамин и има пълното анорексигенно действие, но по-малко странични ефекти от сместа от изомери. Дългосрочните ефекти на новите лекарства не бяха напълно оценени, но добро предположение е, че пациентите биха могли да постигнат 10 до 12% намаление на телесното тегло за една година, въпреки че това не би могло да се поддържа напълно при продължително лечение - едва ли магически куршум . Оказа се обаче, че така наречената комбинация „fen-fen“ може да е по-скоро куршум, отколкото магия. Много хора, които са получили лекарствата, са развили неочаквани сърдечни клапни нарушения и дексфенфлураминът е бил отстранен от британския и американския пазар миналата година.

Настоящите кандидати за вълшебния куршум включват сибутрамин, лекарство, което инхибира обратното поемане както на серотонин, така и на норадреналин, за да предизвика анорексия; olestra, заместител на мазнини, който има качествата на мазнини, но не може да се усвои; и орлистат, който блокира действието на панкреатичната липаза, като по този начин инхибира усвояването на мазнините. За да се оцени вероятността от успех на тези нови агенти, е полезно да се отстъпим и да разгледаме нашето разбиране за регулирането на енергийния метаболизъм при хората и неговото най-разпространено нарушение, затлъстяването.

Поддържане на енергийния баланс

В неотдавнашен преглед аз и моите колеги подчертахме невероятната сложност и сложност на системата, която поддържа фиксирано ниво на съхранение на енергия. 6 Балансът между приема на храна и енергийните разходи, който поддържа постоянно съхранение на енергия както на нормално, така и на затлъстяване, се определя от метаболизма на мускулите, черния дроб, панкреаса и червата. Балансът се регулира от надбъбречните и половите стероиди, както и от самата мастна тъкан, които заедно създават сложен набор от сигнали, които се трансформират централно в автономни нервни и хуморални контроли, засягащи разсейването на енергия и приема на храна. Над тази сложна система се движат мощни психосоциални и поведенчески фактори. Цялата система осигурява относително постоянно съхранение на мазнини в мастната тъкан и реакция на външни събития от околната среда, като недостиг на храна или културни аспекти на приема на храна и физическа активност.

Има толкова много излишни пътища и допълнителни средства за контролиране на енергийния метаболизъм, че всяка една промяна е малко вероятно да промени нивото на съхранение на мазнини в дългосрочен план. За да бъде лекарството дори частично полезно, то трябва да премине и да наруши функцията на няколко важни цикъла в системата, което прави възможно появата на нежелани неблагоприятни ефекти. Лечението ще трябва да бъде насочено към голяма част от населението, ежедневно и за цял живот. С широко разпространеното търсене на стройност в нашата култура, потенциалът за злоупотреба или злоупотреба с такива лекарства предизвиква голямо безпокойство. Без пълно знание за това как работи системата може да се причини повече вреда, отколкото помощ. Куршумите, изстреляни в контролни механизми, ще доведат до загуба на тегло за известно време, но все още не съществува магически куршум, който да удари централния контролен механизъм и да направи постоянни промени в съхранението на мазнини, без никакви неблагоприятни ефекти или толкова малко странични ефекти, че биологичната цена би била приемлива.

Генетични фактори

Попълването на всички пропуски в организационния план за контрол на енергийния метаболизъм е следващата стъпка в търсенето на магически куршум. Ако можем да локализираме централните контролни механизми или особено мощни елементи, които определят нивото на съхранение на мазнини, тогава може би бихме могли да измислим магически куршуми, за да нулираме тези механизми и по този начин да премахнем затлъстяването. Генетичните изследвания сега добавят нова информация към организационната карта. Знанията, основани на физиологични и биохимични наблюдения, заедно с ефектите от специфична мозъчна аблация и мозъчна стимулация се обогатяват чрез изследване на генома при мутанти на гризачи, които затлъстяват. Пет години затлъстявания при мутантни мишки и едно затлъстяване при плъхове са известни от години, но точното местоположение на генетичните дефекти при тези животни е установено съвсем наскоро. 7 Всички мутантни гени, отговорни за затлъстяването на животни, вече са идентифицирани и съществува силна хомология между гените на гризачите и човешките гени. Освен това доказателствата за генетични фактори при човешкото затлъстяване стават все по-силни с проучвания на близнаци и семейства със и без затлъстяване.

Пример за връзката на тези гени с човешкото затлъстяване дава ob мишката. Мишката носи рецесивно автозомно разстройство, водещо до неспособност на мастната тъкан да секретира протеина лептин. Лептинът функционира като сигнал към централната нервна система както за прием на храна, така и за изразходване на енергия, а при хомозиготния дефицит на лептин на мишките нулира контролните механизми в състояние на затлъстяване. За такива животни лептинът наистина е вълшебен куршум. Въпреки че хората произвеждат лептин, дефицитът е изключително рядък. 8 Но мутантите ob и други мишки дават нова информация за организацията на енергийния контрол.

Други мутации като тези, които причиняват затлъстяване на гризачи, са търсени при хората, но трябва да са много редки. Рядко се срещат и при гризачи. Независимо от това, фармацевтичната и биотехнологичната индустрия изследват мутантните гени на гризачите и пептидите, с които те взаимодействат, като невропептид Y, за да определят техния потенциал за лечение на затлъстяване. Продуктите от тези гени изглежда се превръщат в магически куршуми само в случаите, в които има хомоложна човешка генна мутация. Тъй като това е рядко, трудно е да бъдем оптимисти, че десният куршум е на хоризонта.

Ще има ли някога магически куршум?

По този начин възможността за намиране на магически куршум за затлъстяване може да е отдалечена, но търсенето е важно, тъй като разкрива нова информация за това как се развиваме и как управляваме мистериозния енергиен баланс през толкова много от живота си. Може никога да няма вълшебен куршум, но търсенето е нова и важна цел за лекарствената индустрия и може да доведе до някаква фармакологична помощ за ограничаване на настоящата епидемия от затлъстяване.