• Нобеловата награда за физиология или медицина 1934
  • Джордж Р. Майнот - Проучете лекция

    пернициозна анемия

    Нобеловата награда за физиология или медицина 1934
    Споделя това

    Нобелова лекция

    Нобелова лекция, 12 декември 1934 г.

    Развитието на чернодробната терапия при пернициозна анемия

    Идеята, че нещо в храната може да бъде от полза за пациентите с пернициозна анемия, беше в съзнанието ми през 1912 г., когато бях домашен офицер в Общата болница в Масачузетс, както се отбелязва в някои случаи там. Още от студентските си дни, когато имах възможността, в отделенията на баща си в Масачузетската болница, да разгранича от пернициозната анемия два случая на хронична наследствена хемолитична жълтеница, силно се интересувах от това заболяване. Наблюдавах как много пациенти преминават през рецидиви и ремисии и забелязах, че въпреки лечението с арсен, кръвопреливане, спленектомия и други процедури, в крайна сметка всички умряха. Продължителното наблюдение ми позволи да се запозная с многобройните вариации и много аспекти на заболяването и да осъзная, че от няколко случая беше трудно да се определи ефектът от терапевтичните процедури.

    Проучването на диетите на пациентите е започнало през 1915 г. в опит да се установи дали може да се открие някакъв ‘диетичен дефицит. Оценено е сходството на някои симптоми и признаци на пернициозна анемия с тези при пелагра, спру и бери-бери, както и фактът, че някои видове анемия понякога се свързват с неправилна диета. През 1922 г. старейшините предполагат, че такова състояние на нещата съществува при пагубна анемия. Освен това почти постоянната поява на ахлорхидрия при пернициозна анемия, която се появява обикновено много преди анемията и остава въпреки чернодробната терапия, ме накара да се замисля дали това нарушение на храносмилателната система има нещо общо със състоянието, което може да е в естество на диетичен дефицит. Всъщност, Fenwick, около 1880 г., предполага възможната основна роля на стомаха, но през 1928 г. Касъл остава да демонстрира ролята, която този орган играе в причината за болестта.

    Разглежда се възможността за излишък на мазнини в диетата, водещ до прекомерно разрушаване на кръвта, но терапията с диети с ниско съдържание на мазнини беше безполезна. По-късно ефектите от висококалоричното: хранене с излишък от протеини, получени особено от месото, са изследвани приблизително по същото време, когато други лекари, като Баркър, съобщават за известна полза от това лечение. Резултатите не бяха впечатляващи „но може би бяха внушаващи.

    Въпреки че Pepper през 1875 г. и Cohnheim през 1876 г. осъзнават, че костният мозък е необичаен, в началото на този век преобладава мнението, че анормалното разрушаване на кръвта играе важна или основна роля в производството на болестта. Въпреки това много лекари вярваха, както бях научен, че производството на кръв от костния мозък също е дълбоко замесено. Около 1919 г. покойният д-р Джеймс Хоумър Райт ме научи да оценявам характера на аномалията на костния мозък при пернициозна анемия, което ме накара да вярвам твърдо, че е необходимо нещо, за да накарат примитивните червени клетки, които тълпят костния мозък в рецидив до нормални клетки; и че не е от особена стойност да се цели лечението да спре това, което се нарича прекомерно унищожаване на кръвта при това заболяване. През 1922 г. Уипъл предполага, че при пернициозна анемия може да има недостиг на материал, от който се е образувала стромата на червените кръвни клетки, или че е съществувало заболяване на образуващите строма клетки на костния мозък. Тази концепция се съчетава с идеята, че има дефицит на нещо в тялото и че дисфункцията на метаболизма на пигментите е резултат или от второстепенно значение.

    „Векове наред концепцията, че храната има връзка с анемията, бе неясно изразена в литературата. Доказано е, че черният дроб и бъбреците, богати на пълноценни протеини, насърчават растежа на животните и че веществата в черния дроб могат да подобрят клетъчното делене. По същия начин беше признато, че храненето с черния дроб може да бъде от полза за пациентите със спру (Manson, 1883) и пелагра. Това бяха сред причините, които доведоха до избора на черния дроб като вещество, което може да подобри образуването на кръв. От безценно значение беше основната и класическа работа на Whipple за регенерация на хемоглобина с помощта на черен дроб и други храни при анемия поради загуба на кръв при кучета. Сега той е поставил на сигурна количествена основа влиянието на храната върху анемията.

    Следващата стъпка естествено беше да се направи опит да се определи естеството на съставката в черния дроб, отговорна за ефектите, и да се научи дали може да се получи екстракт за терапевтична употреба. Д-р Едвин Дж. Кон от Катедрата по физическа химия в лабораториите по физиология на Медицинското училище в Харвард скоро направи мощен екстракт, подходящ за перорално приложение. Тествахме на пациенти препаратите, които той приготви в опит да изолира активния принцип. Макар и неуспешни в тази цел, с течение на времето демонстрирахме (1929), че мощният материал може да се прилага интравенозно и дава максимални ефекти в много малки количества (0,15 g). Тези малки експериментални препарати не бяха практични за редовна употреба и Gänsslen в Германия остава да произведе първия практически екстракт за парентерална терапия. Оттогава много хора са подготвяли и изучавали такива препарати. Екстракти за парентерална употреба могат лесно да се направят чрез разтваряне във вода на прахообразен екстракт (фракция G от Кон), често използван в Америка. Точният характер на мощното вещество остава неизвестен, но особено от проучванията на Cohn и West той изглежда е сравнително малко азотно съединение.

    Реакцията, която не съответства по характер на тази поради черния дроб и в подходящо време във връзка с приложението на изпитваното вещество, винаги трябва да се гледа с подозрение. Рецикулоцитната реакция, индуцирана от черния дроб, показва реакция на костния мозък към физиологична нужда, а не към стимулант: нормална реакция към съществуващата анемия. Ретикулоцитният отговор не означава непременно, че е доставен специфичен материал, който липсва на тялото, тъй като има други вещества и състояния, които причиняват ретикулоцитоза при пернициозна анемия, които не насърчават редовно нормалното кръвообразуване. Например, отговорите могат да бъдат индуцирани от калиев арсенит (разтвор на Фаулър), но те обикновено се различават много от физиологичните реакции на черния дроб. Неспецифичните отговори обаче могат да наподобяват тези, дължащи се на доставянето на дефицитното вещество. Човек трябва да бъде особено критичен към естеството на отговорите, причинени от вещества, дадени парентерално, тъй като неспецифичните отговори от различен тип могат да възникнат по-лесно от парентерално инжектиране, отколкото от хранене.

    Поради значителните различия в реактивността на случаите, несъмнено може да се получи повече информация чрез сравнителни тестове на известен и неизвестен материал при същия пациент. Това може да се постигне чрез наблюдение на ретикулоцитните отговори в последователни десетдневни еднородни периоди всеки ден приложение на всяко вещество. Дозировката на веществото с известна мощност, дадена първо, трябва да бъде такава, че да се получи субмаксимален ретикулоцитен отговор. Ако е даден толкова много материал, че е настъпил максимален отговор на ретикулоцитите, увеличаването на мощния материал през втория период не може да предизвика повторно покачване на ретикулоцитите. При правилно проведен тест появата на какъвто и да е подреден ретикулоцитен отговор на второ вещество означава, че то е с по-голяма сила от първия даден материал.

    Необходима е животинска или лабораторна процедура за тестване на потентността на продуктите и за подпомагане при определянето на естеството на веществото или веществата, ефективни при пернициозна анемия. Направени са множество изследвания от този вид; например от Вон на гълъби. Неотдавнашният доклад на Джейкъбсън относно използването на ретикулоцитни реакции при морски свинчета предполага ползотворни резултати.

    При човека обаче диетичният дефицит рядко се ограничава строго до един фактор, нито резултатите от нарушения на стомашната секреция, от дефекти на чревната абсорбция или от усвояването задължително се отнасят само до един вид метаболитен процес. Очевидно такива смущения са свързани с производството на дефицит на желязо, което води до някои видове хипохромна анемия. Забелязахме, че комбинираният дефицит на желязо и „екстракт от черния дроб“ не е рядкост при един и същи индивид. Възникват други двойни и дори множество недостатъци. В един рядък и поразителен случай видях, че лезиите на езика и кожата на пелагра отшумяват при перорално приложение на дрожди, отокът от дефицит на протеин изчезва, когато бифтекът се храни и накрая макроцитната анемия бързо изчезва, когато перорално се дава чернодробен екстракт.

    Пациентите, подложени на чернодробна терапия за пернициозна анемия, понякога сами по себе си пропускат лечението и може да останат в видимо добро здраве в продължение на много месеци, но много повече от тези хора скоро откриват, че са болни отново. Първите може би са натрупали значителен запас от „екстракт от черен дроб“ в телата си и вероятно са получили възможност чрез лечение да произведат някакъв силен материал от обикновена диета. Рано или късно много голям брой от тези пациенти ще рецидивират, ако правилното лечение не бъде възобновено. Тежката грешка в лечението е да се предписва твърде малко чернодробен екстракт или мощен заместител. Когато има съмнение, трябва да се дава повече, отколкото по-малко. От съществено значение е индивидът да получава в тялото си за неопределено време и редовно достатъчно мощен материал за дадения му случай. Лекарят обаче трябва да направи повече за своя пациент, отколкото да предпише подходящо количество черен дроб, стомах или други подобни; той трябва да обърне внимание на всички аспекти на случая и да не пренебрегва вниманието към многообразните проблеми на мисълта и действията на индивида.

    Опитах се да очертая д-р Мърфи и моя принос в работата, за която Институтът Каролайн ни отличи. Също така ви посочих някои от проучванията, направени в резултат на демонстриране с д-р Мърфи, че храненето на черния дроб е драстично ефективно за пациенти с пернициозна анемия. Струва ми се, че в бъдеще може да се очаква да бъде получена повече информация, която пряко или косвено ще последва в резултат на тези наблюдения. По този начин, върху основите, поставени от предишни изследователи, изграждат ли медицинското изкуство и наука структура, която от своя страна ще бъде основата на бъдещите знания.

    От Нобелови лекции, физиология или медицина 1922-1941, Издателска компания Elsevier, Амстердам, 1965