Рандомизирано контролирано изпитание

  1. Р. Нийл А. Блек 1,
  2. Мишел Спенс 2,
  3. Рос О. Макмахон 1,
  4. Джералдин Дж. Кускели 2,
  5. Сиеран Н. Енис 1,
  6. Дейвид Р. Макканс 1,
  7. Иън С. Йънг 2,
  8. Патрик М. Бел 1 и
  9. Стивън Дж. Хънтър 1
  1. 1 Регионален център по ендокринология и диабет, болница Royal Victoria, Белфаст, Великобритания
  2. 2 Nutrition and Metabolism Group, The Queen’s University of Belfast, Белфаст, Великобритания
  1. Адресирайте кореспонденция и искания за повторно отпечатване до д-р Стивън Дж. Хънтър, Регионален център по ендокринология и диабет, болница Royal Victoria, Grosvenor Road, Белфаст, Великобритания, BT12 6BA. Имейл: steven.hunterroyalhospitals.nhs.n-i.uk

Рандомизирано контролирано изпитание

Резюме

Инсулиновата резистентност е ключова характеристика на диабет тип 2 и предхожда появата на глюкозна непоносимост (1–3). Инсулиновата резистентност също е независим рисков фактор за атеросклеротични съдови заболявания (4–6). Фактори, които намаляват степента на инсулинова резистентност, могат да намалят вероятността от развитие на диабет или атеросклероза.

диетата

Променящите се хранителни режими и намалените нива на упражнения са свързани с драстичното нарастване на разпространението на диабета в развитите страни. Западните диети се характеризират с излишен енергиен прием и повишени нива както на захар, така и на мазнини (7). Повишената консумация на рафинирана захар, включително газирани напитки, може да допринесе за повишения риск от диабет (8). Комбинираната намеса в начина на живот, включително ограничаване на калориите и повишена физическа активност, особено със загуба на тегло, може да подобри степента на инсулинова чувствителност и да намали риска от бъдещ диабет и съдови заболявания (9–12). Относителното значение на различните аспекти на този подход е неясно. По-специално, въпреки че има доказателства относно ефекта от различните диетични калорийни баланси и профили на макроелементи, липсват доказателства относно аспектите на качеството на въглехидратите.

Напоследък са предложени редица нисковъглехидратни диети с високо съдържание на мазнини (включително диетата на Аткинс) като заместител на предизвикателните модификации в начина на живот, но дългосрочното въздействие на такива диети върху сърдечно-съдовия и риска от диабет все още се разследва и обсъжда. (21–22). Мета-анализът също подчертава, че загубата на тегло, свързана с такива диети, е свързана повече с калорични ограничения, отколкото с намалено съдържание на въглехидрати (23). Може да се направи извод, че същата връзка се отнася и за промените в инсулиновата чувствителност. Концепцията за качеството на въглехидратите също привлича вниманието и фокусът върху гликемичния индекс формира основата на алтернативен диетичен подход (24–26). По-конвенционален и доказан подход е да се застъпва за балансиран профил на макроелементи, заедно с ограничаване на калориите и други мерки за начина на живот, както при диети за намаляване на теглото, така и за поддържане на теглото.

Традиционно диетичното съдържание на захар или захароза е основният фокус на диетичните насоки, базирани на въглехидрати. Терминът "захари" се използва обикновено за описание на моно- и дизахариди. За разлика от това „захар“ се използва за описване на пречистена захароза (захар на маса), както и термините „рафинирана захар“ и „добавена захар“ (27). През 2003 г. Световната здравна организация/Организацията за прехрана и земеделие издаде насоки за профилактика на хронични заболявания по отношение на баланса на макроелементите и въпреки че признава липсата на доказателства, включва препоръка за ограничаване на свободните захари до 20% от общия енергиен прием (28) . Такива ефекти включват спад в нивата на HDL, повишаване на триглицеридите и намалено съдържание на витамини и минерали. Във Великобритания наскоро Министерството на здравеопазването предложи намаляване на средния прием на добавена захар от 12,7 на 11% (29).

За да информираме диетичните насоки и да разработим съвети относно въздействието на вариращия прием на захароза, извършихме рандомизирано контролирано проучване с 10 и 25% диети със захароза (като процент от общия енергиен прием). Диетите бяха изокалорични и поддържане на теглото със съответстващи профили на макроелементи. (По-конкретно, общото количество въглехидрати е еднакво при пробните диети и формата на въглехидратите варира.) Изследвахме ефекта от тези две диети върху първичната променлива на резултата от инсулиновата резистентност, оценена с помощта на изогликемично-хиперинсулинемична скоба, комбинирана техники за разреждане на изотопи при здрави мъже доброволци. Също така оценихме 24-часов гликемичен профил, серумни липиди и съдово съответствие.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Четиринадесет здрави мъже доброволци бяха наети (субектите бяха изключени, за да се избегне ефектът от менструалния цикъл върху крайните точки на изследването). Преди започване на проучването беше извършена кратка клинична история и преглед, за да се гарантира, че избраните нямат значително затлъстяване (ИТМ> 35 kg/m 2) или сърдечно, чернодробно или бъбречно заболяване. Други критерии за изключване включват анамнеза за диабет, кръвно налягане> 140/80 mmHg или хиперлипидемия (LDL> 3,0 mmol/l и триглицериди> 2,0 mmol/l). Всички пациенти са дали писмено информирано съгласие и протоколът за проучването е одобрен от комисията по етика на изследването на Университета на Кралицата в Белфаст и Консултативния комитет по администрация на радиоактивните вещества.

Диети.

За двете захарни диети беше формулиран 7-дневен цикъл на менюто, използвайки програмата за анализ на диетата WISP (софтуерна програма за претеглено приемане; Tinuviel Software, Warrington, UK). Диетите с ниско и високо съдържание на захароза осигуряват съответно 10 срещу 25% от общата диетична енергия като захароза (захароза, получена както от твърда храна, така и от напитки). Иначе диетите са идентични по отношение на приема на макроелементи и фибри, като и двете осигуряват ∼55% енергия от въглехидрати, 30–35% енергия от мазнини, 10–15% енергия от протеини и 18 g/ден фибри.

Доброволците присъстваха ежедневно или през други дни по време на интервенцията и бяха снабдени с всички подходящи храни (претеглени на дневни порции) за тяхната диета. При всяко посещение диетологът обсъжда опасения и оценява спазването на диетата. По време на проучването приемът на калории се коригира, ако телесното тегло (измерено два пъти седмично) се увеличава или намалява два пъти последователно. Храните ad libitum, включват некалорични напитки (вода, диетична кола, черен чай и кафе) и подправки. Алкохолът не беше разрешен. Представителни менюта за един ден за диетите с високо и ниско съдържание на захароза са показани в Таблица 1. Разпределението на енергията между различните хранения е сходно и за двете диети.

Оценка на действието на инсулина.

Аналитични техники.

Артериализирана венозна кръв се използва за всички анализи в проучванията на глюкозните скоби. Плазмата за измерване на специфичната активност на глюкозата беше депротеинизирана с бариев хидроксид и цинков сулфат по метода на Somogyi (32). Аликвотни части от инфузионен инсуат и белязана екзогенна инфузия на глюкоза се добавят в нерадиоактивна плазма и се обработват паралелно, за да се позволи изчисляване на скоростите на инфузия на [3- 3Н] глюкоза. Серумният инсулин се измерва чрез ензимно-свързан имуносорбентен анализ (Abbot Imx; Abbott Laboratories, Berkshire, UK). Глюкозата беше измерена с помощта на автоматизиран метод за глюкозна оксидаза, използвайки анализатор на глюкоза Beckman 2. Използвани са търговски комплекти за оценка на С-пептид (Dako Diagnostics, Ely, Великобритания) и нестерифицирани свободни мастни киселини (Wako Chemicals, Neuss, Германия).

Изчисления.

Уравненията на нестационарното състояние на Steele et al. (33), изменен от De Bodo et al. (34), са използвани за определяне на външния вид на глюкозата (Ra) и изчезването (Rd), като се приема стойност на фракцията на пула от 0,65 и извънклетъчен обем от 190 ml/kg. Това беше измерено в продължение на три 30-минутни интервала от време: преди инсулиновата инфузия (-30 до 0 минути), по време на последните етапи на инфузията с ниски дози инсулин (90-120 минути) и по време на крайните етапи на високата доза инфузионна инфузия (210–240 минути). Скоростите на инфузия на [3- 3 H] глюкоза се изчисляват като сумата от инсулина, вливан непрекъснато, и индикатор в белязаната екзогенна инфузия на глюкоза. След това се изчислява степента на ендогенна (чернодробна) продукция на глюкоза чрез изваждане на скоростите на екзогенна инфузия на глюкоза, необходими за поддържане на евгликемия от изотопно определени скорости на поява на глюкоза.

Система за непрекъснато наблюдение на глюкозата.

Система за непрекъснат мониторинг на глюкозата, разработена от MiniMed (CGMS; MiniMed, Northrodge, CA), беше използвана за проследяване на концентрацията на глюкоза в интерстициалната течност за 48–72 часа с помощта на подкожен сензор и беше калибрирана със стандартен глюкометър.

Артериална скованост.

Артериалната скованост се определя с помощта на анализ на пулсови вълни (модел SCOR-Px; PWV Medical, Сидни, Австралия), както е описано по-рано (35,36). Всички доброволци почиват в продължение на 15 минути в легнало положение и измерванията се извършват веднага след определяне на кръвното налягане в брахиалната артерия. Формата на вълната на кръвното налягане в дясната радиална артерия се записва с помощта на тонометър и се калибрира в съответствие с брахиалното систолично и диастолично налягане. Анализът на централната аортна форма на вълната, получен с помощта на софтуера SphygmoCor, идентифицира изходящите и отразени вълни на налягане (увеличаване), възникващи по време на систола. Индексът на увеличение (изразен като процент) се определя като съотношението на увеличението към пулсовото налягане и се използва за оценка на общата системна артериална скованост (37). Времето на отразената форма на вълната (мярка за времето за преминаване между възходящата аорта и първото основно място на отражение) също беше идентифицирано и следователно използвано за индиректно оценяване на скоростта на аортната импулсна вълна и, следователно, сковаността на аортата (38). Артериалните форми на вълните също бяха записани чрез последователно аплодиране на каротидните и радиалните артерии, затворени към триолов електрокардиограма, за да се даде възможност за изчисляване на скоростта на пулсовата вълна, както е описано по-рано (39).

Статистически методи.

Статистическият анализ беше препоръчан от Hills and Armitage (40), което позволява сравнението на ефектите от лечението да бъде коригирано за периодични ефекти. Резултатите са описани като средни стойности ± SE. Променливите, които са били необичайно разпределени, са описани като медиана (долен квартил, горен квартил) и са били логаритмично трансформирани преди анализ. Когато параметрите се оценяват в изходното ниво и в края на всеки период, ANCOVA се използва с изходни стойности като ковариати. Мощността на изследването, изчислена от предишни данни за скоби, дава 90% шанс да се открие 10% промяна в действието на инсулина при 5% ниво на значимост.

РЕЗУЛТАТИ

И двете проучвани диети се понасят добре (един субект остава по причини, несвързани с изследването). Клиничните и антропометрични характеристики на доброволците са дадени в Таблица 2. Доброволците са възрастни мъже, които са били средно с наднормено тегло (среден ИТМ 26,6 ± 0,9 kg/m 2), но са били с нормална хипертония с нормални липидни профили на гладно и индекси на гликемия. Простите измервания на гладно за инсулинова чувствителност (оценка на инсулиновия и хомеостазен модел на инсулинова резистентност) показват, че пациентите са с умерена инсулинова резистентност. Данните за обичайния хранителен прием (Таблица 3) предполагат, че средната консумация на макронутриенти е сравнима с приема, отчитан за възрастното население на Великобритания (41). В групата общата диетична енергия, осигурена от захароза (превенция) варира от 2 до 13%. Ежедневните интервенционни приема на енергия и макронутриенти по време на диетите с високо и ниско съдържание на захароза са показани в Таблица 3. Диетите са съпоставени за енергията, профила на макронутриенти и приема на фибри (Таблица 4).

Теглото и физическата активност остават постоянни през цялото проучване. Въпреки че не е използван официален инструмент за сравнение на физическата активност, тъй като теглото и консумацията на енергия са еднакви след всяка диета, може да се предположи, че нивото на физическа активност между диетичните периоди е било еквивалентно.

Проучвания на скоби.

Нивата на серумен инсулин на гладно и по време на всеки период на инфузия са еднакви през двата диетични периода. Глюкозата в плазмата се поддържа на постоянно ниво чрез екзогенна инфузия на глюкоза с коефициент на вариация −1 · min −1, съответно, след ниски дози инсулин и 47,5 ± 3,5 срещу 42,5 ± 3,0 μmol · kg −1 · min −1 след инфузия на високи дози инсулин; Фиг. 1). Ендогенното производство на глюкоза е подобно на гладно и по подобен начин се потиска след инфузия на ниски и високи дози инсулин при диетите с 25 и 10% захароза (Фиг. 2 и 3). Употребата на периферна глюкоза не се различава след инфузия на инсулин с ниски или високи дози при диетите с 25 и 10% захароза. Неестерифицираните мастни киселини в серума се потискат по подобен начин след диети с 25 и 10% захароза (Таблица 5).

Хемодинамични изследвания.

Кръвното налягане, централното усилващо налягане, индексът на увеличаване, коригиран на сърдечната честота от 75 удара в минута, времето до отражение и скоростта на пулсовата вълна не са били променени от диетата (Таблица 6).

Метаболитни профили.

Плазмената глюкоза на гладно, серумният инсулин и нивата на интерстициалната глюкоза за 24 часа не се променят с промяна на съдържанието на захароза в храната (Таблица 7). Общият и LDL холестеролът са по-високи след 25% захароза в сравнение с 10% захароза. HDL холестеролът и триглицеридите на гладно са сходни при двете диети.

ДИСКУСИЯ

Това проучване показва, че диетата с високо съдържание на захароза, с 25% от общия енергиен прием от захароза, няма вредно въздействие върху инсулиновата резистентност или измерванията на съдовия риск при здрави недиабетни пациенти. За справяне с глобалната епидемия от диабет спешно са необходими диетични насоки, основани на доказателства. Липсата на конкретни доказателства по отношение на захарозата доведе до липса на ясни насоки от някои групи и отклонение в препоръките от други. Средният прием на захар е много по-висок в САЩ, където 15% от мъжете и 21% от жените на възраст между 19 и 50 години имат прием на захароза> 25% (42). В настоящото проучване избрахме да сравним приема на захароза от 25%, което е ниво, значително по-високо от препоръчаните дози и ниво, което някои насоки считат за вредно за здравето, с прием от 10%, което се сравнява с най-ниското препоръчително ограничение, като същевременно поддържа общото съдържание на въглехидрати постоянно.

Данните от проучвания върху животни обикновено показват, че повишеният прием на захароза има вреден ефект върху инсулиновата чувствителност и сърдечно-съдовите рискови фактори. Въпреки това, нивата на прием на захароза в тези проучвания, до 60–70% от хранителния енергиен прием като захароза или фруктоза, обикновено са били на ниво, което е нефизиологично и за повечето хора неприятно. Освен това изследваните диети в много случаи са хиперкалорични, което прави невъзможно тълкуването на относителното въздействие на приема на захароза и наддаването на тегло (15). Проучванията при хора са дали противоречиви констатации. Интервенционалните проучвания показват променливи ефекти върху инсулиновата чувствителност и в много случаи методът за оценка на инсулиновата резистентност е неоптимален, но периодът на изследване е сравнително кратък и размерът на пробата е малък (43).

Силна страна на настоящото проучване е рандомизираният контролиран дизайн и стриктното диетично наблюдение. Поради широката интериндивидуална, но ниска интраиндивидуална вариация в степента на инсулинова резистентност при нормални субекти, беше избран двупериоден кросоувър дизайн, отделен от период на измиване, като всеки субект действаше като свой собствен контрол (44). 6-седмичната диетична интервенция за период на оценка се сравнява благоприятно с други съответни проучвания при хора; обаче не е възможно да се предскаже ефектът от приема на високо захароза за по-продължителен период. Въпреки че е невъзможно да се измери спазването на диетите, които се изследват, доброволците бяха преглеждани на всеки 2-3 дни през диетичните периоди и бяха разпитвани относно вкусовите качества и съответствието с храната, която беше предоставена по време на проучването. Освен това липсата на промяна в теглото е допълнително доказателство за внимателно диетично планиране и надзор.

Повишаване на общия и LDL холестерол и тенденция към повишени триглицериди са наблюдавани по време на диетата с 25% захароза в сравнение с диетата с 10% захароза. Въпреки че средните промени са относително скромни и нивата остават в рамките на нормалните граници, възможно е да се появят по-изразени аномалии при пациенти с хиперлипидемия на изходно ниво. Други проучвания са показали повишени нива на триглицериди със съдържание на захароза> 20%; увеличаването на LDL обаче е по-необичайно (46). Подобна промяна в липопротеиновите профили е забелязана при диети с високо съдържание на фруктоза при човека (47). Фруктозата е по-липогенният компонент, тъй като заобикаля основната стъпка за контрол на скоростта в гликолизата (48). Изборът на храна, необходим за постигане на баланса, доведе до промяна в качеството на мазнините, но без промяна в общото количество мазнини. Диетата с високо съдържание на захароза имаше 29% по-високо енергийно съдържание от наситени мазнини и 29% по-ниско полиненаситени мазнини от диетата с ниско съдържание на захароза. Предполагаме, че тази промяна в приема на наситени мазнини може да е допринесла за повишаване на LDL холестерола, а не чрез директен ефект на захарозата.

В заключение, приемът на високо съдържание на захароза като част от балансираната, евкалорична, поддържаща теглото диета няма вредно въздействие върху инсулиновата чувствителност при здрави недиабетни пациенти в сравнение с диета с ниско съдържание на захароза. Тези резултати показват, че важните патогенни процеси, предшестващи диабета и съдовите заболявания, не се влошават значително от самата захароза. Тези открития трябва да бъдат включени в диетичните насоки за профилактика на диабет и сърдечно-съдови заболявания. Вероятно други диетични фактори, като излишък на калории и фактори на начина на живот, като физическо бездействие и наддаване на тегло, могат да бъдат по-важни фактори, определящи действието на инсулина, отколкото въглехидратния тип. Резултатите от това проучване не могат да бъдат екстраполирани към установен диабет тип 2, а също така е необходима допълнителна информация относно въздействието на тежкото ограничаване на приема на захароза при диети за намаляване на теглото с ниско съдържание на въглехидрати.