Ганьоу Асани

1 Отделение по радиационна и медицинска онкология, болница Zhongnan на Университета Ухан, Ухан, Китай

2 Център за клинично изследване на рака Хубей, болница Zhongnan на Университета Ухан, Ухан, Китай

3 Ключова лаборатория по поведение на туморната биология, болница Zhongnan на Университета Ухан, Ухан, Китай

Юди Ксионг

1 Отделение по радиационна и медицинска онкология, болница Zhongnan на Университета Ухан, Ухан, Китай

2 Център за клинично изследване на рака Хубей, болница Zhongnan на Университета Ухан, Ухан, Китай

3 Ключова лаборатория по поведение на туморната биология, болница Zhongnan на Университета Ухан, Ухан, Китай

Фусян Джоу

1 Отделение по радиационна и медицинска онкология, болница Zhongnan на Университета Ухан, Ухан, Китай

2 Център за клинично изследване на рака Хубей, болница Zhongnan на Университета Ухан, Ухан, Китай

3 Ключова лаборатория по поведение на туморната биология, болница Zhongnan на Университета Ухан, Ухан, Китай

Юнфън Джоу

1 Отделение по радиационна и медицинска онкология, болница Zhongnan на Университета Ухан, Ухан, Китай

2 Център за клинично изследване на рака Хубей, болница Zhongnan на Университета Ухан, Ухан, Китай

3 Ключова лаборатория по поведение на туморната биология, болница Zhongnan на Университета Ухан, Ухан, Китай

Резюме

Ракът е една от водещите причини за смърт в света. В днешно време се разработват и използват много стратегии за лечение на рак, като лъчетерапия, която играе ключова роля в лечението на рака. Страничните ефекти след раковото лъчелечение и радиорезистентността на рака обаче са две основни причини за ограничаването на ефективността на лъчетерапията при рак при пациенти с рак. Нещо повече, намаляването на ограничението на ефективността на лъчетерапията на рака чрез намаляване на страничните ефекти след раковата лъчетерапия и радиорезистентността на рака е целта на няколко радиотерапевтични онкологични екипа. В противен случай Telomere и теломеразата са два клетъчни компонента, които играят важна роля в инициирането на рака, прогресията на рака и резистентността към терапия на рак, като резистентност към лъчетерапия. За решаване на проблемите с ограничаването на ефективността на лъчетерапията на рака, особено на проблемите с радиорезистентността на рака, беше разработена и използвана като нова стратегия стратегията за радио-генна терапия, която е използването на генна терапия чрез модулация на генната експресия в комбинация с лъчетерапия за лечение на пациенти с рак. В този преглед обобщихме информацията относно въздействието на модулацията на теломерите и теломеразата върху радиочувствителността на рака.

ВЪВЕДЕНИЕ

Теломерите и теломеразите са молекулни биомаркери и представляват една от системите, замесени в сенсибилизация на рака до облъчване. Telomere е прогностичният и предсказващ маркер за стратифициране на пациентите за проследяването им след лечение [12]. Като рационален подход, основан на уникалната роля на теломеразата в биологията на раковите клетки [13], модулирането на теломера или теломеразата преди облъчването на раковите клетки намалява ограничаването на ефикасността на лъчетерапията на рака, може да модулира радиочувствителността на рака и появата на страничните ефекти след рака лъчетерапия, която като цяло зависи от много фактори, свързани с облъчването и раковите клетки или туморните тъкани [14]. Въз основа на целта, която е намаляване на ограничаването на ефективността на лъчетерапията на рака, особено чрез разбирането как теломерите и/или теломеразата са замесени в радиочувствителността за повишаване на радиочувствителността, обобщихме много статии, в които модулацията на теломера или теломеразата преди облъчването засяга рака клетъчна радиочувствителност, която би трябвало да бъде замесена в управлението на ограничаването на ефикасността на лъчетерапията на рака.

ТЕЛОМЕР И ТЕЛОМЕРАЗА В НОРМАЛНИ И РАКОВИ КЛЕТКИ

Теломера и теломеразата в нормалната клетка

ефект

Теломера и теломеразата при човешки заболявания, особено рак

Теломерата и теломеразата, поради тяхната дисфункция, са замесени в няколко човешки заболявания като хронична белодробна болест [76–78], хронична обструктивна белодробна болест и идиопатична белодробна фиброза [79–81], диабет [82, 83], автоимунно заболяване (ревматоидно артрит, системен лупус еритематозус, склероза) [84–88], бъбречна недостатъчност (хронично бъбречно заболяване) [89], сърдечно-съдови заболявания [90–92], болест на Паркинсон [93, 94], хронична инфекция [95, 96], затлъстяване [97], рак [28] и др.

ТЕРАПИИ, СВЪРЗАНИ С ТЕЛОМЕРНА ИЛИ ТЕЛОМЕРАЗНА МОДУЛАЦИЯ И РАДИОСЕНЗИТИВНОСТ НА КЛЕТКИТЕ

Теломера и теломеразата като добри цели за подобряване на радиочувствителността към рак

Теломерна дисфункция и радиочувствителност

Доказано е, че няколко подхода за модулация на теломера или теломераза като Telomere Homolog Oligonucleotide, G-quadruplex Ligand, насочване на телозома или други протеини за поддържане на Telomere са свързани с дисфункция на теломерите, свързана с модулация на радиочувствителността на рака.

T-Oligos и G4-Ligand

Модулация на телозома и радиочувствителност към рак

Като елемент за поддържане на теломерите, телозомата (протеиновият комплекс, прикриващ теломерите) е комплекс от 6 протеина (TRF1, TRF2, RAP1, TIN2, TPP1 и POT1), чиято модулация е един от начините за насърчаване на дисфункцията на теломерите, свързана с висока радиочувствителност към рак.

Други протеини за поддържане на теломери и радиочувствителност към рак

МОДУЛИРАНЕ НА ТЕЛОМЕРАЗА И РАДИОСЕНЗИТИВНОСТ НА РАКОВИТЕ КЛЕТКИ

Няколко стратегии или техники като инхибитор на олигонуклеотид, инхибитор на маломолекулната теломераза, имунотерапевтичен подход (ваксинотерапия), директна или индиректна генна терапия с теломераза (РНК интерференция) и фитотерапия се разработват и използват в терапията на рака. Сред тях се използват малко като инхибитор на теломераза чрез насочване на теломеразна РНК (TR) или теломеразна обратна транскриптаза (TERT), в комбинация с облъчване, за да се подобри реакцията на раковите клетки към облъчване чрез съкращаване на теломерите (дисфункция на теломера).

Теломеразна активност Олигонуклеотиден инхибитор и радиочувствителност на раковите клетки

Директна или индиректна генна терапия, насочена към теломераза и лъчетерапия на рак

Директната генна терапия на теломераза означава използване на РНК интерференция (siRNA, shRNA, miRN ... и т.н.) за пост-транскрипционно заглушаване на експресията на гена на теломераза, което води до намаляване на mRNA на теломеразата. Този вид редукция на теломераза може да доведе до съкращаване на теломерите и може да бъде замесен в модулацията на радиочувствителност, тъй като някои мутации на TERT или TERT промотори са свързани с дължината на теломерите и предсказват лоша преживяемост и радиорезистентност [186]. Мишките с дефицит на РНК компонент на Теломераза са високо радиочувствителни [117, 124] и HCT116 клетки с hTERT алелно разрушаване (hTERT +/−), наречено haplo недостатъчно, са имали намаляване на активността на теломеразата, дължината на теломерите и са по-радиочувствителни [187]. Подобни резултати са докладвани от няколко открития, при които директното инхибиране на експресията на теломераза чрез трансфекция на раковите клетки с RNAi и с shRNA преди облъчване засилва ефекта на облъчване чрез намаляване на активността на теломеразата и/или дължината на теломерите [188–192].

Фитотерапия, свързана с насочване на теломераза и радиочувствителност към рак

Въпреки това, механизмите на синергичен ефект на продуктите за фитотерапия, споменати по-горе (женшен, куркума, ресвератрол, EGCG), комбинирани с облъчващо лечение, не включват насочване на теломери или теломераза. Би било добре да насърчавате повече изследвания относно това, за да знаете дали насочването към теломера или теломеразата е включено в механизма на техния синергичен ефект върху радиочувствителността на раковите клетки.

ПРЕДИМСТВА НА УПОТРЕБАТА НА КОМБИНАЦИЯТА НА ТЕРАПИИ, НАСОЧВАЩИ ТЕЛОМЕРА ИЛИ ТЕЛОМЕРАЗА И РАДИОТЕРАПИЯ НА РАКА

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Благодарности

Благодарим на Китайския съвет за стипендии за подкрепата на докторантура на GA и тази работа.

Авторски приноси

GA отговаряше за замислянето, проектирането и изготвянето на ръкописа. YX отговаряше за нейното четене. GA отговаряше за нейното отчитане и коригиране. FZ и YZ ръководиха писането на ръкописа.

КОНФЛИКТИ НА ИНТЕРЕСИ

Няма конкуриращи се интереси по отношение на този преглед.

ФИНАНСИРАНЕ

Китайски съвет за стипендии (сериен номер: 351569).