Резюме

Многобройни проучвания при животни показват, че неоптималното хранене в ранен живот, особено по време на бърз растеж на мозъка, може трайно да повлияе на поведението (1,2). Много проучвания, свързващи ранното недохранване при деца с дългосрочното намаляване на когнитивните показатели, предполагат, че чувствителността към ранното хранене съществува и при хората (3,4). Повечето са проведени в развиващия се свят, където потенциално объркващата връзка при хората между недохранването, лошите социални условия и липсата на стимулация затруднява установяването на причинно-следствената връзка. Наскоро обаче рандомизираните интервенционни проучвания, проведени в развиващия се и развит свят, потвърдиха чувствителността на развиващия се човешки мозък към храненето, както се демонстрира от дългосрочните ефекти върху познанието (5-7). Изглежда, че тази чувствителност е част от по-общ процес на „програмиране“, концепцията, че стимул или обида, когато се прилага в критичен или чувствителен период, може да има дългосрочен или жизнен ефект върху структурата или функцията на организма ”(8). Храненето се очертава като важен спусък за програмиране, засягащ редица резултати, свързани с дългосрочното здраве, в допълнение към дългосрочното развитие на мозъка.

При хората „скокът на растежа на мозъка“ започва около 3 месеца преди изтичането на продължителността и продължава приблизително 2 години (9). Проучихме чувствителността на човешкия мозък към хранителна намеса през този потенциално критичен период, чрез случайно разпределяне на бебетата към различни диети. Първото подобно проучване е при новородени, родени преждевременно. Периодът между преждевременно раждане и термина бележи началото на скока на мозъчния растеж. Тъй като недоносеното бебе е извън утробата през този период, може да очакваме, че влиянието на околната среда, включително храненето, ще бъде особено важно за тяхното нервно развитие.

В първоначалното проучване кърмачетата са разпределени на случаен принцип със стандартна хранителна диета (формула за термин или кърма за донори) срещу формула с високо съдържание на хранителни вещества, предназначена да отговори на нарасналите нужди на тази популация, като стимулира по-бързия соматичен и мозъчен растеж (10) Проследяването на две групи от тази кохорта на 18 месеца и 7,5–8 години (11) потвърди, че ранното хранене е имало дългосрочно въздействие върху когнитивните резултати. Както при животните, основният ефект от ранното хранене върху познанието се наблюдава при мъжете. Имаше и селективен ефект върху вербалния IQ (VIQ) срещу IQ на производителността (PIQ). По този начин VIQ е с 12 точки по-висок при мъжете, хранени с високо хранително вещество срещу стандартната хранителна формула. Проучванията на невронната основа за такива хранителни ефекти трябва да обясняват както половия ефект, така и спецификата на когнитивните резултати.

Целта на настоящия доклад беше да използва нови техники за изобразяване, за да изследва потенциална структурна основа за когнитивните ефекти на храненето при хората. Ние предположихме, че въздействието на храненето върху мозъка може да бъде както на кортикално, така и на подкорково ниво. Нашата обосновка за изучаването на последния аспект е скорошно доказателство, че опашкото ядро ​​може да е особено чувствително към влиянията на околната среда в най-ранната част от скока на растежа на мозъка и може да формира важна част от невронната основа за когнитивното представяне. По този начин, в кохорта от 7-годишни, родени преждевременно, Абърнети и др. (12) използва ядрено-магнитен резонанс (MRI) за измерване на обеми на хипокампуса и опашкото ядро, две структури, податливи на нараняване при недоносени бебета; обемът на опашкото ядро, но не и на хипокампуса, е бил значително свързан с IQ. Те предполагат, че ранната постнатална хранителна недостатъчност при недоносени бебета може да наруши развитието на тази структура, с важни последици за познанието, но липсват данни за проверка на тази хипотеза.

Ние и други сме изучавали регионалната мозъчна структура и нейните когнитивни корелати, използвайки морфометрия и обемни показатели, базирани на воксел, за да анализираме ЯМР сканиране (13-16). Въз основа на предишна работа формулирахме общата хипотеза, че ранното хранително въздействие върху по-късния коефициент на интелигентност е свързано със селективно ограничаване на растежа на специфични мозъчни структури, откриваемо при продължително проследяване. Нашата конкретна основна хипотеза тук, вкоренена в констатациите на Абърнети и др. (12) беше, че ограничаването на растежа на опашкото ядро ​​може поне отчасти да осигури потенциален механизъм за наблюдаваните хранителни ефекти върху IQ. Като Абърнети и др., ние се съсредоточихме върху обемите на опашкото ядро ​​и хипокампуса, но включихме мерки от други структури на подкорковото сиво вещество, за да изследваме специфичността. Планирахме да проведем обяснителни анализи, за да изследваме половите различия, поради по-ранните когнитивни констатации. Образът на мозъка е необичаен, когато се провеждат нашите 7,5 до 8-годишни проследявания, но успяхме да съберем сканирания и когнитивни данни в юношеството. Не са ни известни сравними експериментални невроизображения, които биха позволили да бъде проверена основната хипотеза тук.

ПРЕДМЕТИ И МЕТОДИ

Субекти.

Ядрено-магнитен резонанс и данни за IQ са получени от 76 недоносени деца, които са били разпределени на случаен принцип в първоначалното проучване за един от двата вида диети. Стандартната хранителна група (н = 38) са получили или непосилено дарено дарено в кърма кърма, или стандартна формула на термина, както подходяща за здрави доносени бебета, така и широко използвана за новородени, родени недоносени през 80-те години. Диетата с високо съдържание на хранителни вещества (н = 38) е формулиран, за да отговори на увеличените нужди на макронутриенти и микроелементи на тази популация. Диетите се различават значително по съдържание на протеини/енергия (стандартно хранително вещество: 1,45 g протеин, 68 kcal/dL мляко; високо хранително вещество: 2,0 g протеин, 80 kcal/dL мляко). Пълните данни за състава на диетата и подробностите за рандомизацията са докладвани другаде (11).

Средната възраст при оценката беше 15 y 9 m (диапазон, 13 y 3 m до 19 y 4 m) и 16 y 0 m (диапазон, 13 y 6 m до 19 y 6 m) в групите със стандартни и високо хранителни вещества, съответно; съотношенията мъже: жени бяха 18:20 и 20:18. Всички деца са били оценявани неврологично нормално въз основа на анамнеза и преглед на възраст 7,5–8 години. Неврологично преразглеждане не е проведено в настоящото проучване, но всички деца посещават основно училище.

Също така събрахме данни за IQ и MRI сканиране от 16 (8 M; 8 F) деца, родени доносени (възрастов диапазон, 10–18 години). Те не представляват контролна група, но ние представяме данни за тази малка група, където информацията за доносените субекти е от значение.

Етичното одобрение е получено от: The Great Ormond Street NHS Trust/Institute of Child Health, District Norwich, South Sheffield Research, East Suffolk Local Research и Cambridge Local Research Ethics Committee. Получено е писмено съгласие от всички деца и родители.

IQ данни.

Бяха дадени пълните версии на Wechsler Intelligence Scale за деца - Трето издание (WISC-III) (17) или Wechsler Adult Intelligence Scale - Ревизирана (WAIS-R) (18) (съответно на 69 и 7 деца). Резултатите от VIQ и PIQ бяха изчислени (средно население = 100, SD = 15). Всички тестове бяха администрирани от един индивид, сляп за членство в група.

Придобиване на ЯМР.

Ядрено-магнитен резонанс са проведени с помощта на 1,5T система Siemens Vision. В допълнение към конвенционалното многослойно изобразяване, изследванията включваха подготвено от намагнитване бързо ехо с градиент на придобиване (MPRAGE 3-D) (19), обем на придобиване с време на повторение 10 ms; ехо време, 4 ms; време на инверсия, 200 ms; ъгъл на обръщане, 12 градуса; размер на матрицата, 256 × 256; зрително поле, 250 мм; дебелина на преградата, 1,25 мм; 128 сагитални дяла в третото измерение и време за придобиване, 8,3 минути.

ЯМР анализ.

Използвахме техника, разработена от Fischl и др. (20) за получаване на обеми за общия мозък и поредица от подкоркови структури на сивото вещество, включително опашни ядра и хипокампи. Това включва цяла мозъчна сегментация и автоматизирано маркиране на невроанатомичните структури, като се използват претеглени с Т1 изображения и се основава на вероятностна информация, изчислена от ръчно етикетиран набор за обучение. Данните са етикетирани от атлас, създаден от 11 деца на възраст 9-11 години (фиг. 1).

върху

Типично сегментиране и повърхностно представяне на един от обектите.

Статистика.

Груповите характеристики бяха сравнени с използване т тестове. Когато диетата беше анализирана във връзка с IQ, теглото при раждане и гестационната възраст бяха използвани като ковариати. Възрастта при сканиране се използва като ковариация при анализ на данните, получени от сканиране. Общите мозъчни обеми бяха сравнени, като се използва анализ на ковариацията (ANCOVA), като се контролира възрастта при сканиране, теглото при раждане и гестационната възраст. За всички останали невронни обеми, общият мозъчен обем е използван като допълнителен ковариант. Изследователски анализи на пол ефекти, използвани ANOVA. Резултати с нива на значимост от стр Отчитат се ≤ 0,05 (двустранни тестове); за информация, резултати, значими на ниво тенденция, определено като 0,05

РЕЗУЛТАТИ

Сравнение на характеристиките на групата.

Сравненията на двете диетични групи по поредица от състояния на раждане и социални характеристики (Таблица 1) показват значителни разлики само в теглото при раждане (стр Таблица 1 Средства (стандартни отклонения)/честоти за перинатални и социални променливи в групите със стандартни и високо хранителни вещества

Конвенционалната неврологична оценка на ядрено-магнитен резонанс, получена в юношеска възраст, е обобщена в таблица 2. Съобщава се, че по-голямата част от сканиранията са нормални със сравними разпределения на съобщените аномалии във всяка група.

Връзка между диетата и IQ.

В юношеството групата с високо съдържание на хранителни вещества е имала значително по-висок VIQ от групата със стандартни хранителни вещества без значителна разлика в PIQ (Таблица 3).

Връзки между диетата и нервните обеми.

Обемите за общия мозък, общото кортикално сиво вещество и подкорковите структури са представени в таблица 4; диетата е свързана значително само с обема на опашка (ANOVA), диетата с високо съдържание на хранителни вещества води до двустранно значително по-големи опашни ядра. Въпреки че няма значителни разлики между групите за други структури, във всеки случай средната стойност за групата с високо съдържание на хранителни вещества е по-висока. За останалите анализи представяме данни само за опашкото ядро ​​и хипокампуса.

Корелации между невронни обеми и IQ.

Таблица 5 показва коефициентите на корелация между невронните обеми и оценките на IQ, като съответните променливи са частично изчислени. За цялата група нито една мярка за интелигентност не е свързана значително с общия обем на мозъка или с нито един от хипокампусите. И двете опашни ядра обаче показват силни връзки с VIQ, но не и значителна връзка с PIQ. Фигура 2A показва разпръскването на резултатите от VIQ по отношение на обема на лявата опашка (дясната опашка показва подобен модел).

Точкови графики, показващи връзката между обема на лявата опашка и VIQ за: (A) общата група; (Б.) стандартната хранителна група; и (° С) групата с високо съдържание на хранителни вещества.

Таблица 5 също показва резултатите за всяка от диетичните групи поотделно. VIQ, но не и PIQ, корелира значително с двустранните обеми на опашка в групата на стандартните хранителни вещества. Въпреки че корелацията с VIQ е по-висока от тази за PIQ в групата с високо съдържание на хранителни вещества, нито една от двете стойности не достига значимост. Нито общият обем на мозъка, нито хипокампата са свързани с оценките на коефициента на интелигентност нито в стандартната, нито в високо-хранителната група. Разпръснати графики за двете диетични групи поотделно са показани на фиг. 2B, C.

Продължителни предмети.

Средните обеми на опашка за доносената група са: ляв, 4001 mm 3 и десен, 4175 mm 3. Корелациите между обемите на VIQ, PIQ и опашките не са значителни, въпреки че размерът на пробата (н = 16) беше малък.

Изследователски анализи - въздействието на пола.

Тъй като преди това джендърът се оказа важен фактор за когнитивния резултат в тази кохорта, ние проведохме проучвателни анализи, изследващи неговия ефект.

Връзка между диетата и IQ.

Въпреки че диетата повлиява VIQ селективно за групата като цяло, разликата в VIQ между двете диетични групи не е значима нито за момчета, нито за момичета, освен на ниво тенденция (момчета: Таблица 6 Средни (стандартно отклонение) обеми на опашкото ядро, докладвани по пол. p-стойности и 95% доверителни интервали за груповите разлики са резултат от едномерни анализи на варианти, общ обем на мозъка на коварианта

Корелации между невронни обеми и IQ.

Както показва таблица 7, VIQ е значително свързан с лявата (стр Таблица 7 Частични коефициенти на корелация между измерванията на IQ на юношите и невронните обеми за мъже и жени. Възрастта при сканиране е частично разпределена за анализ на общия мозъчен обем; общият мозъчен обем се добавя при всички останали

ДИСКУСИЯ

Важно е да се подчертае, че докато нашата извадка от деца е взета от първоначалната кохорта, настоящото разследване трябва да се разглежда по същество като образно изследване, а не последващо наблюдение. Пробата е била ограничена до деца с гестационна възраст от 30 седмици или по-малко, които са имали нормални находки при неврологично изследване на 7,5–8 години, последното поради последици за интерпретацията на ЯМР. Събрахме данни за ЯМР от 34% от общия брой, отговарящ на критериите в групата със стандартни хранителни вещества и 32% в групата с високо хранителни вещества. Видените числа бяха ограничени от въпроси като осъществимост на пътуването до болницата, а не от загуби за проследяване в обичайния смисъл. Обобщаването за цялата кохорта при тези условия би било неподходящо, но това не беше фокусът на изследването. Първостепенният ни интерес беше да покажем, че ранното хранене може да повлияе на мозъчната структура, така че беше от решаващо значение да се гарантира, че между групите не съществуват големи разлики, различни от диетата, които да обяснят резултатите от изображенията. Резултатите, представени по-горе, показват, че двете проучвателни групи не се различават по редица критични променливи. Налични са само частични данни в някои случаи, тъй като в началото на 80-те години ултразвукът не е рутина в Обединеното кралство.

За групата като цяло разликите в ранната диета са свързани със значителни разлики в VIQ, но не и PIQ в юношеството. Нашата хипотеза, че опашкото ядро ​​може да бъде поне отчасти невронният субстрат за такива ефекти, се основава на поразителната корелация между обема на опашката и коефициента на интелигентност, докладван от Абърнети и др. (12). В подкрепа на тази хипотеза, нашата експериментална интервенция беше свързана с по-големи леви и десни опашни обеми при тези, хранени с диета с високо съдържание на хранителни вещества, без разлики в обема в други невронни структури, които измерихме. Общото количество кортикално сиво вещество не се различава съществено между диетичните групи. Обемите на каудат в нашата група корелират с VIQ, но не и PIQ. Взети заедно, предполагаме, че селективният модел на когнитивните ефекти на ранната диета, описан тук и по-рано (11), може поне отчасти да се обясни с разлики в обемите на опашка, програмирани от ранната диета.

Разбира се, корелациите между опасните обеми и общото ниво на интелектуални способности не изключват значими взаимоотношения с други невронни структури, които не са оценени тук. Всъщност би било изненадващо, ако такава дифузна способност е свързана с една нервна структура по-специално. Нито предполагаме, че структурните ефекти, които наблюдаваме, са единствените промени в мозъка, свързани с храненето; правдоподобни структурни промени като регионална или обща синаптогенеза може да изискват различни техники за измерване.

Първоначалните корелации между невронните обеми и оценките на IQ включват всички 76 членове от общата група. Както показва Фигура 2, не изглежда, че значителните корелации са причинени от наличието на екстремни случаи. Независимо от това, при изследване на връзките във всяка от диетичните групи поотделно, корелацията между VIQ и обема на опашката е значителна само в групата със стандартни хранителни вещества. Индикация защо това може да се случи идва от сравнение с малката група доносени деца. Това разкри изключително значителни разлики за левия и десния опашен обем между стандартната хранителна група и пълните срокове (и двете: стр