Д-р Матю А. Богехолд

високо

Катедра по физиология, Медицински факултет на Университета в Западна Вирджиния

Пощенска кутия 9229, Център за здравни науки на Робърт К. Бърд

Morgantown, WV 26506-9229 (САЩ)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

Този кратък преглед ще се съсредоточи върху ключовите проучвания (първоначално при животински модели, а отскоро и при хора), които са документирали степента, до която високият прием на диетична сол може да предизвика ендотелна дисфункция в периферните съдови легла, независимо от промяна в артериалното налягане. Сегашното ни разбиране за клетъчните и молекулярните механизми, които са в основата на тези ефекти, ще бъде обобщено в този контекст, а функционалните ефекти на хранителната сол върху гладките мускули на съдовете също ще бъдат описани накратко. И накрая, ще бъдат разгледани критични области за бъдещо разследване.

Изследвания върху животни

За да изследват ефекта от увеличения прием на сол върху съдовата функция, изследователите обикновено изучават животни, които са били хранени с диети, съдържащи между 4 и 8% NaCl спрямо теглото. Има малко доказателства за различия между тези диети в степента на тяхното въздействие върху съдовата функция. Следователно, за целите на този преглед, всяка диета със съдържание на NaCl между 4 и 8% просто ще се нарича диета с високо съдържание на сол, без да се прави по-фино разграничение въз основа на действителното съдържание на сол. Съдържанието на NaCl в контролните диети, използвани в тези проучвания, обикновено варира между 0,1 и 0,8% тегловни. Тези диети ще бъдат наричани колективно диети с ниско съдържание на сол.

Първите експериментални доказателства, които предполагат, че високият прием на сол може да повлияе неблагоприятно на ендотелната функция при липса на повишено артериално налягане, са получени от големи артериални тръби. През 1987 г. Luscher et al. [11] съобщава, че нормалната способност на ендотела да ограничава индуцираната от серотонин или норепинефрин констрикция (чрез освобождаване на неспецифични релаксиращи фактори) е нарушена в аортните пръстени от нормотензивни плъхове, устойчиви на сол на Dahl (Dahl-R), хранени с високо съдържание на сол диета за 8 седмици. Скоро след това Coyle [12] съобщава, че честотата на мозъчния инфаркт след запушване на средната церебрална артерия е драстично по-висока при нормотензивни плъхове Dahl-R, хранени с високо съдържание на сол в продължение на 3 седмици, отколкото при нормотензивни плъхове Dahl-R, хранени с диета с ниско съдържание на сол за същата продължителност. Тъй като защитата срещу инфаркт след такова запушване до голяма степен зависи от ендотел-зависимата дилатация на съпътстващите съдове в отговор на увеличения поток [13], това откритие предполага, че високият прием на сол може да е довел до нарушение на чувствителността на ендотелната срязваща реакция в тези съдове.

Първите доказателства за неблагоприятен ефект на диетичната сол върху ендотелната функция на микросъдово ниво се появяват през 1993 г., когато Boegehold [14] съобщава, че артериоларното разширение в отговор на ендотелиозависимия агонист ацетилхолин (ACh) е намалено в спинотрапезисния мускул на нормотензивния Плъховете Dahl-R хранеха диета с високо съдържание на сол в продължение на 4 седмици. В това проучване лечението с аналог на L-аргинин за инхибиране на азотен оксид (NO) синтаза (NOS) намалява артериоларните диаметри при плъхове Dahl-R, хранени с диета с ниско съдържание на сол, но не и при тези, хранени с диета с високо съдържание на сол, което предполага, че нормалното влияние от произведен от ендотел NO върху съдовия тонус в покой се губи при животните, хранени с високо съдържание на сол. В последващо проучване, разширяването на спинотрапезисните мускулни артериоли в отговор на остро нарастване на хемодинамичния стрес при срязване е отслабено след 2 седмици висок прием на сол, очевидно поради селективна загуба на NO-медиирания компонент на това разширение [15] . Тъй като тези първоначални находки в спинотрапезиевия мускул, е регистриран независим от кръвното налягане ефект на високия прием на сол върху ендотелната функция в съдовете за съпротива на други съдови легла, включително мускулите на грацилите [16], кремастерните мускули [17,18,19], мозъчна кора [20] и мезентерия [21,22].

В допълнение към директното изчистване на NO, има доказателства, които предполагат, че повишеният оксидантен стрес в съдовете на животни, хранени с диета с високо съдържание на сол, може да повлияе на някои сигнални пътища на ендотелните клетки, необходими за активиране на ендотелната NOS (eNOS), което води до намалено производство на NO . Индуцираната от агонисти хиперполяризация на ендотелната клетъчна мембрана, ключово събитие за повишено производство на NO, драстично намалява в аортните сегменти на плъхове, хранени с диета с високо съдържание на сол в продължение на 4 седмици, и това се дължи поне отчасти на увреждане на междинната проводимост Ca 2+-чувствителни K + (IKCa) канали в плазмената мембрана [34]. Това увреждане обаче не възниква, ако животните се лекуват едновременно със SOD миметик през целия период на висок прием на сол. По подобен начин, индуцираното от агонист повишаване на нивата на Ca 2+ в ендотелните клетки, които също са важни за активирането на eNOS, се отслабват в аортните сегменти от плъхове, хранени с висока сол в продължение на 3 дни, и този ефект се предотвратява и чрез хронично лечение със SOD миметик [ 31].

Фиг. 1

а Артериоларна дилатация в отговор на йонофоретично приложение на ACh върху спинотрапезиевия мускул на мишки, хранени с диета с ниско или високо съдържание на сол, със или без добавка с L-аргинин (L-Arg). Приставка: Нива на BH4, измерени чрез HPLC в артериоли от животни от всяка група. б Флуоресценция на артериоларна стена от етидиев бромид (индекс на нивата на O2) след излагане на хидроетидин във всяка експериментална група. а, б * p - продукцията от NAD (P) H оксидаза, ксантин оксидаза и в някои случаи eNOS се увеличава в съдове на животни, хранени с диета с високо съдържание на сол. Като алтернатива, поне по отношение на източници, различни от eNOS, производството на O2 може да е нормално, но има натрупване на O2 - защото антиоксидантните защитни механизми са нарушени при тези условия. В съответствие с тази последна възможност, проучвания в спинотрапезисния мускул и върху изолирани мозъчни съдове показват, че високият прием на сол може да доведе до намаляване на експресията и/или активността на съдовия SOD [32,40].

Въпреки сериозните доказателства за намалени нива на артериоларен NO при животни с висок прием на сол, ние и други постоянно установяваме, че in vivo тонусът на покой и вътрешният диаметър на тези съдове са подобни на тези при животни, хранени с диети с ниско съдържание на сол [14,15, 17,19,25,26], което е в съответствие с липсата на хипертония при животните с висок прием на сол. Това вероятно се дължи на компенсаторни промени в дейността на други системи, които регулират артериоларния диаметър в покой, за да осигурят оптимален кръвен поток в тъканите. Този дефицит в наличността на NO обаче може да има функционални последици, когато васкулатурата трябва да реагира на внезапни хемодинамични или метаболитни промени, което може да доведе до намален капацитет за регулиране на местния поток.

Човешки изследвания

При хората може да има и изразени полови разлики в ефекта на диетичната сол върху ендотелната функция. В проучване, включващо здрави кохорти както на мъже, така и на жени, поглъщането на диета с високо съдържание на Na + в продължение на 5 дни не е имало ефект върху артериалното налягане, но е намалило NO компонента на индуцирано от ACh увеличение на кръвния поток в предмишницата със средно 55% [ 51]. Допълнителен анализ разкрива, че това общо намаление се дължи изцяло на ефект при мъжете, докато при жените компонентът NO на дилатацията е нечувствителен към хранителната сол. Механизмите, залегнали в основата на тази очевидна полова разлика и нейните последици за сърдечно-съдовото здраве при мъжете спрямо жените, не са ясни и налагат допълнително проучване.

Описаните по-горе проучвания при хора са използвали периоди на висок прием на сол само за 5-7 дни. В проучванията върху животни, описани по-рано, някои изследователи установяват значителни промени в ендотелната функция само след 3 дни на високо съдържание на сол [16,21,30,31,52]. Неотдавнашен доклад за постпрандиалните ефекти на диетичната сол разкри, че при някои условия увеличеният прием на сол може да повлияе на ендотелната функция в още по-кратък период от време. При здрави, нормотензивни хора, установено е, че медиирано от потока разширение на брахиалната артерия е значително намалено до 120 минути след еднократно хранене с ниско съдържание на сол, но това намаление е по-изразено при 30 и 60 минути, ако предходното хранене имаше по-високо съдържание на сол [53].

Както при животните, очевидното намаляване на съдовата бионаличност на NO след висок прием на сол при хора може да се дължи на натрупването на ROS в или близо до съдовата стена. Локализираното лечение с аскорбинова киселина, неспецифичен чистач на ROS, напълно възстановява NO-зависимия компонент на артериоларната дилатация до локализирано нагряване при лица на диета с високо съдържание на сол [48]. Възможно е обаче да има и по-директен ефект на Na + върху ендотелната функция при хора, хранени с диета с високо съдържание на сол. Проучвания при хора са показали, че увеличаването на приема на Na + с храната може да доведе до увеличаване на плазмата [Na +] с 2-4 mmol/l [54,55,56] и са установени увеличения на Na + с тази величина за намаляване на активността на eNOS и производството на NO в култивирани човешки и говежди ендотелни клетки [57,58]. Този механизъм, който очевидно би бил отделен и различен от механизма, чрез който намаляването на циркулиращия Ang II насърчава ендотелната дисфункция, може да обясни бързия постпрандиален ефект на брашно с висока сол върху дилатацията, медиирана от потока, въпреки че плазмата [Na +] не е измерено в това проучване [53]. Този механизъм обаче е малко вероятно да бъде приложим при гризачи, хранени с диета с високо съдържание на сол, тъй като плазмата [Na +] очевидно не се увеличава при тези животни [59,60].

Ефект на високо диетична сол върху гладката мускулатура на съдовете

Заключения и области на бъдещото разследване

Проучвания, проведени както при плъхове, така и при мишки, хранени с диети с високо съдържание на сол до 8 седмици, показват, че повишеният прием на сол при липса на повишаване на артериалното налягане води до повишени нива на ензимно генериран O2 - в съдовата стена. Това води до извличане на произведен от ендотел NO, както и до възможно нарушаване на някои сигнални пътища на ендотелните клетки, които медиират неговото производство. Клетъчните и субклетъчните събития, за които се смята, че участват в този сценарий, са илюстрирани на фигура 2. Полученото намаляване на бионаличността на NO е достатъчно, за да компрометира сериозно ендотел-зависимата регулация на съдовия тонус. Клиничните проучвания разкриват, че високият прием на диетична сол води до подобна ендотелна дисфункция при хората, като има някои доказателства, които предполагат оксидантен стрес като причинен фактор и в тази обстановка. В много случаи тези зависими от солта дефицити в ендотелната функция вероятно ще бъдат насложени върху сложни функционални промени в гладката мускулатура на съдовете, така че цялостният ефект от високия прием на сол върху поведението на съдовете ще отразява интегрирана реакция на дефицитите на множество места.

Фиг. 2

Схематична диаграма, илюстрираща клетъчни и субклетъчни събития, които могат да допринесат за намалена бионаличност на NO в периферната васкулатура след висок хранителен прием на сол. Намаляването на нивата на Ang II в плазмата играе ключова роля при свързването на увеличения прием на сол с промените в активността на оксидантните и антиоксидантните ензими в съдовата стена, въпреки че подробностите за тази връзка не са добре разбрани. ONOO - = Пероксинитрит.

Критични пропуски остават в нашето разбиране за клетъчните и молекулярни събития, които са в основата на развитието на оксидантния стрес в съдовата стена след поглъщане на диета с високо съдържание на сол, както и в разбирането ни за ефектите от този оксидант стрес върху ендотелните сигнални пътища, които са критични не само за генериране на NO, но и за генериране на други вазоактивни фактори, които биха могли да модулират съдовия тонус. Необходимо е и допълнително проучване, за да се дефинират по-ясно хуморалните и/или невронни механизми, чрез които увеличеният прием на сол води до повишени нива на O2 във васкулатурата, и по-специално, за да се предоставят повече подробности относно ролята на намалените нива на Ang II за насърчаване на ендотелната и гладка мускулна дисфункция при тези условия.

Благодарности

Авторът иска да благодари на Kimberly Wix за нейната отлична техническа помощ в много от изследванията, цитирани в този преглед. Той беше подкрепен от Националните здравни институти безвъзмездна помощ HL-44012 и HL-52019, както и от безвъзмездни средства от Американската асоциация по сърдечни заболявания, филиал на Западна Вирджиния и Американската сърдечна асоциация, Национален център (9750514N и 0150199N).