Детски невронаучен център, Кралска детска болница, Парквил, Виктория, Австралия

кетогенната

Отдел по детска неврология, Неврологичен институт Prasat, Банкок, Тайланд

Изследователски център за епилепсия, Катедра по медицина, Университетът в Мелбърн, Остин Здраве, Западен Хайделберг, Виктория, Австралия

Детски невронаучен център, Кралска детска болница, Парквил, Виктория, Австралия

Детски невронаучен център, Кралска детска болница, Парквил, Виктория, Австралия

Отдел по хранене и диететика, Кралска детска болница, Парквил, Виктория, Австралия

Катедра по хранене и диететика, Здраве Остин, Западен Хайделберг, Виктория, Австралия

Катедра по педиатрия, Здраве Остин, Западен Хайделберг, Виктория, Австралия

Изследователски център за епилепсия, Катедра по медицина, Университетът в Мелбърн, Остин Здраве, Западен Хайделберг, Виктория, Австралия

Катедра по педиатрия, Здраве Остин, Западен Хайделберг, Виктория, Австралия

Катедра по педиатрия, Университета в Мелбърн, Парквил, Виктория, Австралия

Институти по неврология на Флори, Мелбърн, Виктория, Австралия

Детски невронаучен център, Кралска детска болница, Парквил, Виктория, Австралия

Институти по неврология на Флори, Мелбърн, Виктория, Австралия

Детски изследователски институт Мърдок, Парквил, Виктория, Австралия

Детски невронаучен център, Кралска детска болница, Парквил, Виктория, Австралия

Отдел по детска неврология, Неврологичен институт Prasat, Банкок, Тайланд

Изследователски център за епилепсия, Катедра по медицина, Университетът в Мелбърн, Остин Здраве, Западен Хайделберг, Виктория, Австралия

Детски невронаучен център, Кралска детска болница, Парквил, Виктория, Австралия

Детски невронаучен център, Кралска детска болница, Парквил, Виктория, Австралия

Отдел по хранене и диететика, Кралска детска болница, Парквил, Виктория, Австралия

Катедра по хранене и диететика, Здраве Остин, Западен Хайделберг, Виктория, Австралия

Катедра по педиатрия, Здраве Остин, Западен Хайделберг, Виктория, Австралия

Изследователски център за епилепсия, Катедра по медицина, Университетът в Мелбърн, Остин Здраве, Западен Хайделберг, Виктория, Австралия

Катедра по педиатрия, Здраве Остин, Западен Хайделберг, Виктория, Австралия

Катедра по педиатрия, Университета в Мелбърн, Парквил, Виктория, Австралия

Институти по неврология на Флори, Мелбърн, Виктория, Австралия

Детски невронаучен център, Кралска детска болница, Парквил, Виктория, Австралия

Институти по неврология на Флори, Мелбърн, Виктория, Австралия

Детски изследователски институт Мърдок, Парквил, Виктория, Австралия

Обобщение

Кетогенната диета (KD) е медицинско наблюдение с високо съдържание на мазнини, ниско съдържание на въглехидрати и умерено протеини, което се използва успешно при пациенти с рефрактерна епилепсия. По-голямата част от публикуваните проучвания описват отговора по-скоро по отношение на типа на припадъците, отколкото на синдрома на епилепсията (Henderson et al., 2006). Важно е да се определи дали специфичните епилепсийни синдроми и етиологии са по-отзивчиви към KD, така че диетата да може да се започне по-рано в хода на синдрома, вместо да бъде последна инстанция след неуспех на конвенционалните антиепилептични лекарства.

Нашата цел беше да изследваме проспективно ефикасността на KD по отношение на електроклиничните синдроми и етиологии при деца и възрастни с рефрактерна епилепсия.

Пациенти и методи

Пациенти с рефрактерна епилепсия (дефинирана като неуспех да отговори на два или повече антиконвулсанта) са били включени за перспектива между 2002 и 2009 г. KD е стартиран като стационар след модифициран протокол на Джон Хопкинс с диетично съотношение, вариращо от 2: 1 до 4: 1 мазнини до въглехидрати и протеини. Непрекъснатите корекции на диетичното съотношение, енергията и приема на протеини бяха направени, докато децата оставаха на диета, за да оптимизират нивата на кетони, да минимизират страничните ефекти и да поддържат подходящ растеж. Кетоните в урината са наблюдавани при всички пациенти с цел 8 m m сутрин и 16 m m вечер. Кръвните кетони също са измервани при деца на възраст под 2 години, като се цели нива от 2,4–5,0 m m .

Бяха прегледани изследвания, включително електроенцефалография (ЕЕГ) и невроизобразяване, за да се подпомогне диагностицирането на синдрома на епилепсията. Ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) се извършва при всички пациенти, с изключение на двама, които са имали ювенилна миоклонична епилепсия и рефрактерна детска отсъстваща епилепсия. Провеждат се метаболитни и генетични изследвания, когато е посочено. Поставена е диагноза за електроклиничен епилепсионен синдром според класификациите на Международната лига срещу епилепсията (ILAE, 1989; Berg et al., 2010).

За всеки пациент дневниците за припадъци се водят в продължение на 28 дни преди започване и докато са били в KD. Основният резултат е процентната промяна в честотата на пристъпите на 3 месеца в сравнение с изходното ниво. Респондентът е определен като> 50% намаляване на честотата на пристъпите. Средната дневна честота на припадъците е изчислена за 28-дневния период преди всяка 3-месечна времева точка и сравнена със средната изходна честота на дневните припадъци преди започване на KD. Ефикасността е описана от гледна точка на видове припадъци, синдроми на епилепсия и специфична етиология.

Резултати

Бяха записани шестдесет и четири деца и четирима възрастни (над 18 години). Седем деца бяха изключени от анализа; в един случай родителите не успяха да водят дневник за припадъци и друго дете стана без припадъци преди започване на KD. Още пет семейства не спазиха предписания диетичен протокол.

Останалите 61 пациенти са анализирани. Средната възраст при започване на KD е била 4,8 години (интерквартилен диапазон [IQR]: 2–9 години). Средната възраст при началото на пристъпите е била 3 ​​месеца (IQR: 2-11 месеца). Петдесет и три (87%) от 61 пациенти са имали повече от един тип припадъци при започване на KD. Петдесет и осем (95%) от 61 пациенти са имали умствени увреждания или забавяне на развитието. Петдесет и двама (85%) от 61 пациенти са имали симптоматично генерализирани епилепсии, седем (11%) от 61 пациенти са имали генетично генерализирани епилепсии, а двама (3%) от 61 са имали симптоматична фокална епилепсия. Етиологията е определена при четиридесет и двама (69%) от 61 пациенти (Таблица 1). Генетични причини са идентифицирани при 18 (30%) от 61 пациенти. Двадесет и четири (39%) от 61 деца са имали структурни аномалии; 11 са имали малформации в развитието, а 13 са придобили мозъчни аномалии.

Резултат по отношение на специфичната етиология Брой на отговорилите на 3 месеца Брой на отговорилите на 12 месеца
Генетична
Известен генетичен дефект
Синдром на Dravet (SCN1A мутация) 2/4 1/2
Дефекти на дихателната верига на митохондриите 1/3 1/1
Микродупликация на хромозома 4 0/1 NC
CDKL5 епилептична енцефалопатия 0/1 DC
Синдром на Wolf-Hirschhorn (4p‐) 1/1 1/1
STXBP1 мутация 0/1 DC
Предполагаем генетичен
Епилепсия в детска възраст (CAE) 2/2 2/2
Епилепсия с миоклонично отсъствие 0/1 DC
Епилепсия с миоклонични атонични припадъци 2/3 1/1
Прогресивна миоклонусна епилепсия (ПМЕ) 0/1 0/1
8/18 6/8
Структурни/метаболитни
Малформация на кортикалното развитие
Двустранно перизилвиево PMG 1/4 DC
Хемисферична дисплазия 1/1 1/1
Синдром на Aicardi 0/1 DC
Хидранцефалия 0/1 DC
Лисенцефалия а 3/4 2/3
Инфекциозни обиди
HSV енцефалит 0/1 DC
Пневмококов менингит 1/1 DC
Придобити перинатални обиди (съдова причина)
HIE, неонатална CVA, IVH 4/8 3/4
Метаболитен инфаркт 1/1 1/1
Церебрална атрофия 0/2 DC
11/24 7/9
Неизвестна етиология или тези, класифицирани преди като идиопатични генерализирани епилепсии 10/19 6/7
Обща сума 29/61 19/24
Резултат по отношение на електроклиничните синдроми Брой на отговорилите на 3 месеца Брой на отговорилите на 12 месеца
Подредени по възраст в началото
Неонатален период
Ранна миоклонична епилепсия (ЕМЕ) 0/1 DC
Детство
Епилепсия на ранна детска възраст с мигриращи фокални припадъци 2/2 1/1
Синдром на Уест 1/5 DC
Синдром на Dravet 2/4 1/2
Детство
Епилепсия с миоклонични атонични припадъци 2/3 1/1
Епилепсия с миоклонични отсъствия 0/1 DC
Синдром на Lennox-Gastaut 3/8 3/4
Епилепсия в детска възраст (CAE) 2/2 2/2
Юношество - Възрастен
Ювенилна миоклонична епилепсия 1/1 NC
Прогресивна миоклонусна епилепсия (ПМЕ) 0/1 0/1
Симптоматична генерализирана епилепсия 10/22 7/8
Неизвестна фокална етиология на епилепсията 2/2 2/2
Епилепсия с неизвестна причина 4/9 2/3
Обща сума 29/61 19/24
  • DC, пациенти, които са прекратили диетата преди 12 месеца; NC, пациенти, които не са завършили проследяване на 12 месеца; SCNIA, ген на субединицата Na + канал, уреден с напрежение на неврона; CDKL5, ген, подобен на циклин-киназа-подобен 5; STXBP1, ген на синтаксин свързващ протеин 1; PMG, полимикрогирия; LIS, лисенцефалия; DCX, двоен кортин; HSV, херпес симплекс вирус; HIE, хипоксично-исхемична енцефалопатия; CVA, мозъчно-съдов инцидент; IVH, интравентрикуларен кръвоизлив.
  • Респондентите са определени като пациенти с> 50% намаляване на честотата на пристъпите.
  • а Причини: DCX (1), LIS (2), неопределен (1).

Тринадесет от 61 пациенти не са завършили 3-месечното проучване. Двама пациенти са развили остри заболявания: единият с предполагаема митохондриална цитопатия е развил метаболитна ацидоза, а друг с фруктозна малабсорбция е развил хематемеза. Останалите 11 случая не показват промяна в честотата на пристъпите и техните семейства се оттеглят от проучването.

Двадесет и девет (48%) от 61 пациенти са реагирали на 3 месеца. Две деца станаха без припадъци в рамките на 2 месеца и останаха без припадъци повече от 2 години; единият е имал фокална епилепсия с неизвестна етиология, а друг е имал рефрактерна детска епилепсия. Двама от четирима възрастни са отговорили; единият е с ювенилна миоклонична епилепсия, а друг с митохондриална цитопатия. От 57 пациенти с 6-месечни данни за проследяване, 24 (42%) от 57 са отговорили. От 55 пациенти с 12-месечни данни за проследяване, 19 (35%) от 55 са отговорили. От 49 пациенти с 24-месечни данни за проследяване, 7 (14%) от 49 са отговорили (Таблица 2).

Време Пациенти с последващи данни (n = 61) Пациенти, останали на диета Прекратена диета (%) Текущ статус на припадъци Респонденти без припадъци (> 50% намаление) Неотговарящи (

Дискусия

Ние съобщаваме за ефикасността и поносимостта на KD в потенциална поредица от 61 деца и възрастни, наети в продължение на 7 години. Установихме, че 48% от пациентите са имали> 50% намаляване на пристъпите в сравнение с изходното ниво. Въпреки че нашето проучване беше проспективна поредица от случаи, резултатите ни са сравними с 38% процента на отговорилите, съобщени в скорошно рандомизирано контролирано проучване от Обединеното кралство (Neal et al., 2008).

Неотдавнашният доклад на ILAE за преработената терминология и концепции за организацията на епилепсиите очертава епилепсиите по отношение на етиологиите и спецификата на диагнозата, която обхваща електроклинични синдроми, несиндромни епилепсии със структурно-метаболитни причини и епилепсии с неизвестна причина (Berg et al. ., 2010). Анализирахме нашата кохорта по отношение на ефикасността на диетата за синдроми и етиологии. Появиха се изненадващи констатации по отношение на отличния отговор при силно рефрактерни генетични епилепсии, както и структурни аномалии, вторични вследствие на генетични или придобити етиологии, въпреки че нашата серия включваше малък брой във всяка категория (таблица 1).

Генетично генерализираните епилепсии показаха добър отговор на диетата, включително възрастен с ювенилна миоклонична епилепсия и дете и юноша с рефрактерна типична детска епилепсия. Това е в съответствие с неотдавнашно ретроспективно проучване на отсъстваща епилепсия, което отчита 82% степен на отговор, като 19% деца стават без припадъци (Groomes et al., 2011) (Таблица S1).

Два от четирите случая със синдром на Dravet и SCN1A мутациите отговориха на KD след 3 месеца. Трети пациент показва> 50% отговор след 12 месеца. Тези данни корелират с други проучвания на синдрома на Dravet, показващи 65% честота на отговорилите (Fejerman et al., 2005; Kang et al., 2005; Korff et al., 2007). Един от двамата пациенти с епилепсия с миоклонично-атонични припадъци (синдром на Doose) реагира на диетата в съответствие с резултатите от предишни проучвания (Oguni et al., 2002; Kilaru & Bergqvist, 2007) (Таблица S1).

Съществуват ограничени данни за ефикасността на KD според етиологията при малки серии от деца със синдром на Rett, туберкулозна склероза и болест на Lafora (Kossoff et al., 2009). Открихме, че специфични генетични етиологии, които са силно рефрактерни на всички терапии, като синдром на Wolf-Hirschhorn и митрохондриални цитопатии, са изненадващо отзивчиви. За разлика от това, единични пациенти с епилептични енцефалопатии поради мутации на CDKL5 и STXBP1 не отговори.

Открихме неочаквана реакция при пациенти със структурна етиология поради малформации или придобити патологии. По-специално, три четвърти от пациентите с лизенцефалия са отговорили. Други малформации с добър отговор включват двустранна перисилвиева полимикрогирия и полукълбова дисплазия, в съответствие с проучване на фокална корова дисплазия Jung et al. (2008) Впечатляващи проценти на отговори се наблюдават и при пациенти с хипоксично-исхемична енцефалопатия; три пети от тези пациенти са показали отговор на 3 месеца и едно бебе е преминало от 70 пристъпа на ден към свобода на припадъците за повече от 4 месеца.

С новата организация на епилепсиите има припокриване между електроклинични синдроми и етиологични подгрупи. Три осми от пациентите със синдром на Lennox-Gastaut са отговорили на диетата; двама са имали лисенцефалия, а един - хипоксично-исхемична енцефалопатия. Нашите констатации са сравними с тези от голямо корейско проучване, но имаме по-ниски нива на отговор в сравнение с американското проучване (Kang et al., 2005; Freeman et al., 2009). Въпреки това, в тези проучвания основната етиология не е изследвана. Нашата степен на успех при синдрома на Уест беше по-ниска от тази при други проучвания; само една пета от децата в нашето проучване са отговорили (Kossoff et al., 2008) (Таблица S1). Въпреки че етиологията е неизвестна, синдромът на мигриращи фокални припадъци в кърмаческа възраст не е проучен за ефективност на KD. Установихме, че и двамата пациенти са отговорили, което предполага, че KD заслужава внимание при този опустошителен синдром.

Точната характеристика на синдрома на електроклиничната епилепсия е ключът към решаването кога да се вземе предвид KD. Например, KD сега е установено като успешно при миоклонични епилепсии и трябва да се разглежда в началото на епилепсията с миоклонично-атонични гърчове и синдром на Dravet. Малък брой пациенти със специфична етиология ни попречиха да направим твърди заключения относно пригодността на диетата за лица със специфичен електроклиничен синдром или етиология; нашите данни обаче предполагат, че пациентите с хипоксично-исхемична енцефалопатия и лизенцефалия трябва да бъдат разгледани по-рано за тази терапия без лекарства. По-големи проучвания на специфични синдроми и етиологии ще дадат по-категорична представа за пригодността на KD.

Благодарности

Безвъзмездна подкрепа за това проучване беше получена от Pfizer Pharmaceuticals.

Разкриване

Judy Nation получи подкрепа за заплата от Pfizer Pharmaceuticals Neuroscience Research Grant. Никой от останалите автори няма конфликт на интереси за разкриване. Потвърждаваме, че сме прочели позицията на списанието по въпроси, свързани с етичното публикуване, и потвърждаваме, че този доклад е в съответствие с тези насоки.

Таблица S1. Проучвания, докладващи честота на кетогенна диета за електроклинични синдроми на епилепсия.

Описание на името на файла
EPI_3394_sm_TableS1.docx 16,9 KB Поддържащ информационен елемент

Моля, обърнете внимание: Издателят не носи отговорност за съдържанието или функционалността на която и да е поддържаща информация, предоставена от авторите. Всички заявки (различни от липсващо съдържание) трябва да бъдат насочени към съответния автор на статията.