Център за диабет Joslin, Харвардското медицинско училище, Бостън, Масачузетс

Център за диабет Joslin, Харвардско медицинско училище, One Joslin Place, Бостън, Масачузетс 02215. E ‑ mail: [email protected] Потърсете още статии от този автор

Център за диабет Joslin, Харвардското медицинско училище, Бостън, Масачузетс

Център за диабет Joslin, Харвардско медицинско училище, One Joslin Place, Бостън, Масачузетс 02215. E ‑ mail: [email protected] Потърсете още статии от този автор

Резюме

Въведение

Изследването на човешката ендотелна функция в здравето и болестите ни позволи да разширим разбирането си за това как се развиват съдовите заболявания, включително атеросклеротичните сърдечно-съдови заболявания, основната причина за смъртта сред възрастното население в САЩ и много страни. Понастоящем ендотелната дисфункция се счита за ключов елемент в развитието на атеросклероза и също е тясно свързана със затлъстяването/инсулиновата резистентност ((9), (10)). Целта на този преглед е да представи актуализирана информация за клиничната ендотелна дисфункция като проява на съдови увреждания при лица със затлъстяване/инсулинова резистентност, особено в онези групи, които се считат за изложени на риск от диабет тип 2 и следователно за сърдечно-съдови заболявания. Освен това се преглежда ефектът на някои фармакологични и нефармакологични интервенции, които намаляват затлъстяването/инсулиновата резистентност върху ендотелната функция.

Резистентност към затлъстяване/инсулин в естествената история на диабет тип 2

Хората в гореспоменатите категории, изложени на риск от диабет тип 2, имат няколко общи характеристики: те обикновено са с наднормено тегло или затлъстяване, имат по-голяма инсулинова резистентност, отколкото здравата обща популация и често проявяват множество характеристики на инсулиновата резистентност или метаболитния синдром. Затлъстяването и инсулиновата резистентност са аномалии, които могат да бъдат идентифицирани през цялата естествена история на диабет тип 2, започвайки много години преди появата на някакво нарушение в хомеостазата на глюкозата и продължавайки по време на развитието на преддиабетното състояние (IGT и/или IFG) и по време на пълен курс на диабет тип 2 (Фигура 1).

дисфункция

Затлъстяването/инсулиновата резистентност и ендотелната дисфункция съжителстват тясно през цялата естествена история на диабет тип 2. И двамата присъстват при хора с диабет тип 2 и при тези в преддиабетно състояние, което включва хора с IGT и/или IFG. Няколко групи, изложени на риск от диабет тип 2, дори на етап нормална глюкозна хомеостаза, също са описани с тези аномалии.

Ендотелна дисфункция

През последните години ендотелната функция придобива все по-голямо внимание при изследването на съдовото здраве и заболявания. Ендотелът играе жизненоважна роля в съдовата хомеостаза, регулиране на съдовия тонус, пролиферация на съдови гладкомускулни клетки, миграция на транс-ендотелни левкоцити и баланс на тромбоза и тромболиза. В отговор на различни механични и химични стимули ендотелните клетки синтезират и отделят голям брой вазоактивни вещества, модулатори на растежа и други фактори, които медиират тези функции ((16)).

Ендотелната дисфункция може да бъде дефинирана като частична или пълна загуба на баланс между вазоконстриктори и вазодилататори, фактори, стимулиращи растежа и инхибиращи, проатерогенни и антиатерогенни фактори и прокоагуланти и антикоагуланти ((16)). Ендотелната дисфункция сега се разглежда като ранно основно събитие в атерогенезата ((9)) и е доказано, че предхожда развитието на клинично откриваеми атеросклеротични плаки в коронарните артерии ((17)). Също така се счита за важно събитие при развитието на микроваскуларни усложнения при диабет ((18)).

Пътят на азотния оксид е от основно значение за съдовото здраве и заболявания. Той също така служи като основа за оценка на съдовата реактивност в различни тъкани. Стимулирането на ендотела за производство на азотен оксид се използва за оценка на ендотелиозависима вазодилатация, докато стимулацията на VSMCs се използва за оценка на независима от ендотел вазодилатация. EC, ендотелни клетки; NOS, азотен оксид синтаза; NO, азотен оксид; GTP, гуанозин трифосфат.

Друг подход за оценка на ендотелната функция е да се измерват плазмените нива на маркери за ендотелна активация, като разтворима молекула на адхезия на съдови клетки (sVCAM), разтворима молекула на междуклетъчна адхезия (sICAM), ендотел 1 (ET ‐ 1), Е-селектин, и други; маркери за коагулация/фибринолиза като PAI-1, активатор на тъканния плазминоген или фактор на von Willebrand (vWF); и маркери за нискостепенно възпаление като С-реактивен протеин (CRP), IL-1, IL-6 или TNF-α.

Ендотелна дисфункция при затлъстяване/инсулинова резистентност през цялата естествена история на диабет тип 2

Няколко проучвания съобщават за наличие на ендотелна дисфункция при лица с различни категории риск от диабет тип 2, като всички те имат затлъстяване/инсулинова резистентност като преобладаваща характеристика. Steinberg et al. ((10)) показа, че тежко затлъстелите (среден ИТМ, 34 kg/m 2) инсулинорезистентни индивиди с нормален глюкозен толеранс имат същата степен на нарушение на кръвния поток и съдова реактивност като тези с установен диабет тип 2. Тези открития предполагат, че затлъстяването/инсулиновата резистентност има по-силно вредно влияние върху ендотелната функция от хипергликемията, най-важната метаболитна разлика в тези две проучвани групи. Не е изненадващо, че при деца със силно затлъстяване също се съобщава, че имат ендотелна дисфункция ((30)).

Нарушена ендотелна-зависима вазодилатация при хора в риск от диабет тип 2. Промяната в диаметъра на брахиалната артерия в отговор на реактивна хиперемия, известна още като дилатация, медиирана от потока (вазодилатация, зависима от ендотел), е намалена при роднини на пациенти с диабет тип 2 (Роднини), пациенти с IGT и пациенти с диабет тип 2 в сравнение със здрави контроли . Резултатите са представени като средно процентно увеличение на диаметъра спрямо изходното ниво. *стр

Контролира Роднини IGT Диабет
Не. 30 39 32 42
Възраст (години) 48 ± 9 49 ± 10 50 ± 10 53 ± 9
Секс (М/Ж) 14/16 19/20 15/17 21/21
Систолично кръвно налягане (mm Hg) 114 ± 11 122 ± 8 * 123 ± 11 * 124 ± 9 *
Диастолно кръвно налягане (mm Hg) 73 ± 8 79 ± 7 * 79 ± 8 * 80 ± 6 *
ИТМ 26,4 ± 3,7 28,0 ± 4,6 32,6 ± 7,6 * 32,2 ± 6,3 *
Глюкоза на гладно (mg/dL) 92 ± 7 95 ± 7 105 ± 10 170 ± 58 *
2 часа след OGTT глюкоза 104 ± 23 108 ± 20 168 ± 20 *
Триглицериди (mg/dL, среден диапазон) 79 (37 до 209) 79,5 (33 до 288) 125 (31 до 599) * 171 (54 до 507) *
Общ холестерол (mg/dL) 194 ± 34 198 ± 35 219 ± 37 * 210 ± 38
Липопротеини с висока плътност (mg/dL) 54 ± 15 49 ± 17 48 ± 13 42 ± 10 *
Липопротеини с ниска плътност (mg/dL) 120 ± 31 128 ± 36 143 ± 33 134 ± 36
vWF (%) 110 ± 49 103 ± 41 121 ± 45 135 ± 51 *
ET ‐ 1 (pg/ml) 3,8 (1,4 до 12,3) 5,3 (1,2 до 33,4) * 6,8 (1,3 до 43,1) * 5,4 (1,5 до 39,1) *
sICAM (ng/ml) 222 ± 57 251 ± 89 264 ± 56 * 301 ± 106 *
sVCAM (ng/mL) 661 ± 176 747 ± 171 * 759 ± 254 831 ± 257 *
  • Средно ± SD, освен ако не е предвидено друго.
  • * стр = (34)). Това увреждане на съдовата реактивност е налице както при затлъстели (ИТМ> 27 kg/m 2), така и при жени без обсебване (BMI 2) в сравнение с контролите. Въпреки това, „неносебните жени“ са имали някои биохимични аномалии, които биха могли да бъдат свързани с инсулинова резистентност, като повишени нива на пикочна киселина, представляващи фини, но важни метаболитни промени, свързани с леко увеличение на теглото и намалена инсулинова чувствителност.

Хората с хипертония също са изложени на повишен риск от диабет тип 2. Те често са с наднормено тегло, инсулиноустойчиви и имат ендотелна дисфункция. Интересното е, че Ferri et al. съобщава, че дори неносебните (ИТМ 2) хипертоници имат аномалии в ендотелната функция, констатации, които предполагат, че хипертонията нарушава ендотелната функция независимо от ефекта на теглото ((35)).

Хипертриглицеридемия, отличен клиничен маркер за инсулинова резистентност, често присъства при затлъстели лица и се счита за добър предиктор за развитието на диабет тип 2. Високите плазмени нива на триглицеридите са пряко свързани с ендотелната дисфункция ((36)).

Синдромът на поликистозните яйчници (PCOS) е признат като характеристика на инсулиновата резистентност или метаболитния синдром ((8)). Много, но не всички жени с СПКЯ са с наднормено тегло или с наднормено тегло и резистентност към инсулин. Paradisi et al. установи, че затлъстелите жени с СПКЯ имат ендотелна дисфункция и резистентност към съдоразширяващото действие на инсулина ((37)). Ендотелната дисфункция има тясна връзка с повишени нива на андроген и инсулинова резистентност при изследваните индивиди.

По този начин много групи, традиционно считани за рискови за диабет тип 2, показват ендотелна дисфункция като почти неизменна характеристика. Тъй като всички лица в тези проучвания не са имали диабет тип 2, хипергликемията не може да се разглежда като причинен фактор за нарушена съдова функция. Някои от хората в тези групи не са имали хипертония или дислипидемия. Най-забележителните общи черти сред всички тези индивиди са наднорменото тегло или затлъстяването и инсулиновата резистентност. От особено значение е фактът, че дори тези лица, които са с леко наднормено тегло и все още нямат значителни типични клинични или биохимични аномалии като хипергликемия, хипертония или дислипидемия, могат да имат нарушена съдова функция.

Ендотелната дисфункция и затлъстяването/инсулиновата резистентност често и тясно съжителстват през цялата естествена история на диабет тип 2. Фигура 1 илюстрира тази връзка, както и различните групи лица в риск от диабет тип 2, които са открити с тези аномалии.

Потенциални механизми за асоцииране на затлъстяване/инсулинова резистентност и ендотелна дисфункция

Фигура 4 интегрира потенциалните механизми, чрез които затлъстяването, инсулиновата резистентност и ендотелната дисфункция са тясно свързани. Затлъстяването, особено „централно или коремно“ затлъстяване, обикновено включващо повишена висцерална мастна тъкан, води до дисбалансирано производство на няколко метаболитни продукта, хормони и цитокини (адипоцитокини), които благоприятстват намалената инсулинова чувствителност в черния дроб и скелетните мускули и нарушават ендотелната функция чрез директна и/или непреки механизми.

Механизми, чрез които затлъстяването, инсулиновата резистентност и ендотелната дисфункция са тясно свързани. Затлъстяването води до инсулинова резистентност и ендотелна дисфункция, главно чрез метаболитни продукти, хормони и цитокини (адипоцитокини), получени от мазнини. Инсулиновата резистентност води до ендотелна дисфункция и може да допринесе за затлъстяване. Инсулиновата резистентност често се свързва с други аномалии, които могат да повлияят на ендотелната функция, като хипергликемия, хипертония, дислипидемия и променена коагулация/фибринолиза. Ендотелната дисфункция също може да благоприятства инсулиновата резистентност.

Някои от тези продукти, получени от мазнини, могат също да повлияят на съдовата функция в допълнение към индуцирането на инсулинова резистентност (Фигура 4). FFA са тясно свързани с нарушена съдова реактивност, мярка за ендотелна дисфункция ((45)). TNF-α може също да има някакъв пряк ефект върху васкулатурата, въпреки че механизмите все още не са много ясни ((46)). Интересното е, че лептинът може да има някои преки съдоразширяващи ефекти ((47)). Адипоцитокините IL-1 и IL-6 са широко проучени и са тясно свързани с ендотелната дисфункция и субклиничното възпаление ((48)). IL-6 е мощен стимул за производството на CRP в черния дроб, което от своя страна може да има някои директни вредни ефекти в съдовата стена ((49)). CRP се счита за отличен маркер на нискостепенно възпаление на съдовата стена, добре познат механизъм в развитието на атеросклероза ((50)).

Инсулиновата резистентност също допринася за тази сложна каскада от събития. При лица с инсулинова резистентност увеличаването на производството на инсулин от β-клетки на панкреаса обикновено се случва като опит за поддържане на нормални нива на глюкоза в плазмата (компенсаторна хиперинсулинемия). Хиперинсулинемията може да насърчи липогенезата и увеличаването на теглото, тъй като мастните клетки обикновено са по-чувствителни към инсулиновото действие, отколкото скелетните мускули. Истинското значение на този теоретичен механизъм в клиничните условия не е известно.

Механизмите, чрез които инсулиновата резистентност води до ендотелна дисфункция, със сигурност са многобройни и сложни. Всички основни аномалии, които са част от синдрома на инсулинова резистентност, като хипергликемия, хипертония, дислипидемия и променена коагулация/фибринолиза, са пряко и независимо свързани с ендотелната дисфункция (Фигура 4). Все още не е известно дали инсулиновата резистентност сама по себе си причинява ендотелна дисфункция и в крайна сметка атеросклероза. Има някаква интересна информация, която благоприятства тази концепция. Установено е, че хиперинсулинемията, сурогатен маркер за наличие на инсулинова резистентност, е независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания при недиабетни индивиди в Квебекското сърдечно-съдово проучване ((51)). В допълнение, Проучването за инсулинова резистентност и атеросклероза установи независима корелация на инсулиновата резистентност, оценена чрез интравенозно тестване на глюкозен толеранс и интимна дебелина на сънната артерия, мярка за степента на атеросклероза ((52)).

Нови прозрения за по-пряката връзка между инсулиновата резистентност и васкулатурата идват от наблюдението, че инсулинът има преки съдови ефекти. Известно е, че инсулинът има пряк съдоразширяващ ефект, медииран чрез стимулиране на производството на азотен оксид в ендотелните клетки ((53)). В състояние, устойчиво на инсулин, способността на инсулина да стимулира производството на азотен оксид в ендотела е намалена. Интересното е, че стимулирането на производството на азотен оксид в ендотелните клетки и стимулирането на усвояването на глюкозата в мускулната и мастната тъкан чрез инсулин се осъществява чрез фосфатидилинозитол 3-киназата (PI3-K) и Akt пътя ((54), (55)). За разлика от това, други ефекти на действието на инсулина върху васкулатурата, включително стимулиране на миграцията и растежа на гладкомускулните клетки и производството на PAI-1, се медиират чрез активирания от митоген протеин киназа (MAP-K) ([56] ).

Jiang et al. установи, че плъховете Zucker, добре установен модел на инсулинова резистентност, са намалили медиираното от инсулина усвояване на глюкоза в мускулите и намаляват медиираното от инсулин производство на азотен оксид в ендотелните клетки ((57)). Тези два инсулинови ефекта са поне частично медиирани чрез PI3-K пътя. В същия модел се запазва медиираната чрез инсулин стимулация на миграцията и растежа на VSCM и производството на PAI-1, медиирана по пътя на MAP-K. Екстраполирайки тези открития в теоретична рамка при хората, би могло да се предположи, че индивидите, които проявяват синдром на инсулинова резистентност, могат да имат аномалии в производството на азотен оксид от ендотелните клетки и в същото време постоянно стимулиране на проатерогенни промени във васкулатурата в отговор на хиперинсулинемията, която често придружава синдрома. Наскоро бе съобщено, че индуцирана от фармакологията хиперинсулинемия причинява ендотелна дисфункция при здрави доброволци ((58)). Дали обаче този интересен механизъм на ненормални селективни сигнални пътища, описани при животни, действа при хората и дали истинската ендогенна хиперинсулинемия всъщност е в ущърб на васкулатурата, заслужава допълнително проучване.

Много други аномалии със сигурност могат да допринесат за връзката между инсулиновата резистентност и ендотелната дисфункция, като производството на реактивни кислородни форми, т.е. супероксид ((59)), възпаление ((49)), производство на цитокини като TNF-α ( (46)), активиране на ренин-ангиотензиновата система ((60)) и повишаване на ET-1 ((61)). Възможно е също така някои генетични фактори, които са важни за съдовата функция, да участват в асоциацията на затлъстяването/инсулиновата резистентност и ендотелната дисфункция. Например, е доказано, че полиморфизмът на ecNOS 4a/b оказва значително влияние върху производството на базален азотен оксид в здравословно състояние и болестни състояния ((62)).

Понастоящем се разследва възможността за ендотелна дисфункция, водеща до инсулинова резистентност. Предполага се, че инсулинът „отваря своя път“, като произвежда вазодилатация и набира капиляри, особено в скелетните мускули. Следователно, състояние на ендотелна дисфункция би ограничило способността на инсулина да достигне целевия си орган, за да произведе неговите метаболитни ефекти ((63)). Някои проучвания обаче не са открили тясна връзка между усвояването на глюкозата и ендотелната функция ((64), (65)).

Следователно голям брой интересни и сложни механизми тясно свързват затлъстяването, инсулиновата резистентност и ендотелната дисфункция в многопосочна и динамична рамка (Фигура 4).

Ефект на отслабването и намаляването на инсулиновата резистентност върху ендотелната функция

По този начин някои нефармакологични и фармакологични стратегии, насочени към затлъстяване и инсулинова резистентност, подобряват ендотелната функция на човека и намаляват нискостепенното възпаление, засилвайки връзките между теглото, инсулиновата чувствителност и съдовото здраве. Дългосрочните клинични проучвания могат да покажат, че всички тези благоприятни ефекти върху ендотелната функция се превръщат в значително намаляване на клиничните сърдечно-съдови резултати при хора със затлъстяване и инсулинова резистентност.

Заключения

Признание

Не е осигурено външно финансиране/подкрепа за този преглед.