Ерминия Ридоло

Катедра по клинична и експериментална медицина, Университет в Парма, през Грамши, 14, 43100 Парма, Италия

тракт

Валери Мели

Катедра по клинична и експериментална медицина, Университет в Парма, през Грамши, 14, 43100 Парма, Италия

Джанлуиджи Де ’Анджелис

Катедра по клинична и експериментална медицина, Университет в Парма, през Грамши, 14, 43100 Парма, Италия

Ирен Мартиняго

Катедра по клинична и експериментална медицина, Университет в Парма, през Грамши, 14, 43100 Парма, Италия

Резюме

Заден план

Примитивният еозинофилен езофагит (EoE) и еозинофилният гастроентерит са част от група заболявания, описани за първи път през 1937 г. от Kaijser и наречени EGID (еозинофилни стомашно-чревни заболявания) [1]. Тези клинични единици се характеризират със селективна инфилтрация на стомашно-чревния тракт от еозинофили, при липса на други причини за известна еозинофилия.

Интересът към EGIDs датира от последните десетилетия и, също така поради рядкостта на тези нарушения, данните за епидемиологията, патогенезата, терапията и резултатите до момента са частични. Спешно е необходимо да се характеризират по-добре EGID, да се разбере етиологията и да се определи по-точен терапевтичен подход. Всъщност настоящите лечения все още са противоречиви и няма консенсус относно това колко дълго трябва да се поддържа диетата и/или стероидната терапия.

Еозинофилен езофагит

EoE е хронично възпалително заболяване на хранопровода с имуноалергична патогенеза, характеризиращо се с еозинофилна инфилтрация (≥15 Eo/поле с висока мощност [HPF]) и вторична фиброза [1]. Някога EoE се е смятало за рядка клинична единица и всъщност е било относително неизвестно до 90-те години, докато сега е от нарастващ интерес.

В Съединените щати и Европа епидемиологичните проучвания установяват разпространение на EoE от 50 пациенти на 100 000 жители [2].

EoE може да засегне всяка възраст, от кърмаческа възраст до напреднала възраст, но диагнозата е по-честа през третото/четвъртото десетилетие [3]. Мъжете са по-често засегнати от жените със скорост 3: 1 [2, 3]. Причината за тази полова разлика все още не е обяснена, но единичен нуклеотиден полиморфизъм (SNP) в гена за тимусен стромален лимфопоетин (TSLP) е идентифициран върху хромозома Xp22.3, а също и върху хромозома Yp11.3. Тези открития могат да бъдат възможно обяснение за разпространението на EoE при мъжете [4]. Кавказкият етнос се интересува по-често от EoE, като се съобщава за преобладаване от 90% в някои казуси. Заболяването обаче може да засегне и афроамерикански, азиатски, индиански и испаноморски популации [5].

Патогенеза

Патогенезата на EoE е сложна и включва много фактори, особено генетични и екологични, а точният механизъм все още е неизвестен. Изглежда, че факторите на околната среда играят съществена роля в развитието на EoE: всъщност, въпреки че степента на наследственост е около 70%, съвпадението между монозиготни близнаци е само 30%, което предполага мощна роля за факторите на околната среда (81,0%) [6]. Важно епидемиологично проучване, проведено в Синсинати (САЩ), оценява 6108 лица от 1366 семейства пациенти с EoE: установено е, че съотношението на риска от рецидив е увеличено 10- до 64 пъти в сравнение с общата популация, с честота на EoE при роднини от 1,8 до 2,4%, в зависимост от връзката и пола [6].

В литературата се съобщава за връзка между EoE и някои наследствени промени в колагена, като синдромите на Марфан и Enhlers-Danlos [7]. Съвсем наскоро беше съобщено за друго свързано заболяване: трима пациенти с EoE са страдали от хипертрофична кардиомиопатия, което кара авторите да предполагат възможна генетична промяна в основата на двете заболявания [8].

Установени са няколко генетични промени при пациенти с EoE. Най-често участващият ген е този за еотаксин-3, хемокин, активен върху еозинофилите, който играе основна роля в EoE. Всъщност тя се изразява в лигавицата на хранопровода 53 пъти повече, отколкото при здрави индивиди. Промяната е представена от SNP в 3 'нетранслиран регион на гена на еотаксин-3 [5, 9].

Друга важна мутация се отнася до гена за TSLP и неговите алели на риска, като rs3806932, присъстващ на хромозома 5q22. TLSP е цитокин, произведен от епителни клетки, чието действие се състои в индуциране на Th2 клетъчно-медииран отговор в дендритни клетки [10–12]. Също така SNP за TLSP-рецептор изглежда участва и неговото присъствие в хромозома Y може да бъде възможна причина за мъжкото разпространение на EoE [11].

Неотдавнашно проучване предложи възможен механизъм, който е в основата на ролята на TLSP за развитието на EoE. Според тези резултати специфични хранителни антигени (овалбумин от кокоши яйца) могат да предизвикат секреция на TSLP чрез диференцирани епителни клетки в хранопровода [13].

Докато еотаксин-3 и TLSP са отговорни за дисрегулацията на епитела, също така бариерната функция се променя в EoE. В този случай участват други два протеина: филаггрин и десмоглеин-1.

SNP на гена за филагрин (2282del4) беше анализиран в кохорта от 365 пациенти с EoE в сравнение със 165 здрави субекти, показващи значителна връзка с болестта (OR = 5.0) [11]. Хиперплазията на езофагеалните епителни клетки, наблюдавана при пациенти с EoE, е вторична за намалената експресия на гени, които регулират епидермалната диференциация. Един от тези липсващи протеини е десмоглеин 1 (DSG1), чието действие е важно за поддържане на ефективна бариера в хранопровода [14]. Освен това понижаването на регулирането на DSG1 насърчава повишаване на регулацията на периостин, извънклетъчен матричен протеин, който участва във фиброзата на хранопровода тъкан [15].

Ролята на еозинофилите е безспорна, поради производството на мощни провоспалителни медиатори, като цитокини, GM-CSF, TGF-β и TNF-α, Th2 лимфоцити и техните цитокини (IL-5, IL-4, IL- 13), които са основните участници в координирането на адаптивния имунитет в патогенезата на EoE. IL-5 е най-важният медиатор за еозинофилно активиране и набиране. Действието му се потвърждава от проучване, демонстриращо свръхекспресията му в биопсии на хранопровода от педиатрични пациенти с EoE [16]. IL-13 се произвежда предимно от Th2 клетки и неговото активиране води до повишено генериране на еотаксин-3. Високи концентрации на IL-13 са открити в биопсии на хранопровода [17]. IL-4 стимулира, заедно с IL-13, производството на еотаксин-3 [12].

Наскоро беше идентифицирана геномна генетична асоциация на EoE при 2p23, обхващаща гена calpain 14 (CAPN14). CAPN14 е ген, индуциран от IL-13, който кодира за калпаин 14, цистеин-протеаза, който е свръхекспресиран в биопсии на хранопровода на пациент с EoE [12, 18]. Ролята на калпаин 14 не е ясно дефинирана, но свръхекспресията му води и до загуба на десмоглеин 1 [18].

IL-13 е отговорен за увеличаване на експресията на други гени, участващи в EoE патогенезата, като BANCR (BRAF-активирана некодираща РНК) и NTRK1 (невротропен тирозин киназен рецептор тип 1). Последователността на РНК при биопсии на хранопровода идентифицира свръхекспресия на lcnRNA BANCR, която е отговорна за локалната хипереозинофилия. BANCR е свързан и с увеличаването на производството на периостин [19]. NTRK1 е ранна цел на транскрипция на IL-13 и експресията му е по-висока в езофагеалната тъкан на пациенти с EoE, отколкото при здрави индивиди. Повишената му концентрация определя увеличен отговор на неговия лиганд NGF (невротропна тирозин киназа), който има основна роля в хиперплазията [20]. IL-13 е отговорен и за индуцирането на производството на хемокини CCL11, CCL24 и CCL26 от еотаксини [5]. Идентифицирани са и други генетични варианти в клъстера на региони IL-5 и IL-13, но тяхната роля не е ясно дефинирана [12]. Наскоро бяха идентифицирани нови участници в патогенезата на EoE: мастоцити и инвариантен естествен убиец T (iNKT).

Изглежда, че мастните клетки допринасят за освобождаването на EoE на простагландин D2, който е в състояние да набира еозинофили в хранопровода [21]. В действителност, при животински модели на EoE, броят на мастоцитите се увеличава след стимулация с алерген, пропорционално на времето и дозата на стимула [22].

iNKT са субпопулация от Т клетки, чиято концентрация в биопсии на хранопровода на пациенти с EoE е повишена в сравнение със здрави индивиди. Тези клетки са в състояние да разпознаят гликолипидния антиген и това може да обясни тяхната роля в развитието на EoE: iNKT клетъчно дефицитни CD1d-нулеви мишки бяха защитени от индуциран от хранителен алерген EoE, докато при същите животни iNKT активирането е достатъчно, за да индуцира EoE. Всъщност тяхното активиране индуцира освобождаването на възпалителни цитокини, включително IL-4, IL-5 и IL-13 [23]. Освен това, скорошно проучване предполага, че сфинголипидите на млякото могат да стимулират iNKT клетките да произвеждат тези цитокини [24].

Друг медиатор, освободен от еозинофили и замесен в EoE патогенезата, е TGF-β1. Той медиира пролиферацията на епителните клетки и извънклетъчното ремоделиране, чрез повишаване на регулирането на гените, участващи във фиброзата, т.е. матрична металопротеиназа 2 [12]. Също така левкотриен С4 може да допринесе за влошаване на фиброзата чрез своите метаболити LTD4 и LTE, които са в състояние да стимулират свиването на гладките клетки [5].

По отношение на ролята на инхалаторните алергени в развитието на EoE, данните в полза на тяхното участие са сигурни. В изследване на Yamazaki et al. мононуклеарни клетки от 25 пациенти с EoE са инкубирани с инхалаторни алергени (прахови акари, Aspergillus fumigatus, Alternaria alternata и прашец на амброзия): в отговор на алергените са открити значително по-високи нива на IL-5 и IL-13 в сравнение със здравите контроли, дори при липса на очевидна IgE-медиирана сенсибилизация [31]. Друго проучване върху животински модели показа, че интраназалното излагане на инхалаторен алерген (A. fumigatus) при сенсибилизирани мишки индуцира езофафилия на хранопровода, еозинофилна дегранулация и епителна хиперплазия [32].

Освен това, проучване, проведено при пациенти със сезонна респираторна алергия, установява корелация между езофагеалната еозинофилна инфилтрация и сезонните симптоми [33]. Всъщност беше демонстрирано сезонно разпределение на новите диагнози на EoE: 1-годишно проучване подчерта, че при 41 възрастни пациенти нова EoE диагноза е по-честа през пролетните месеци (44%, 18 от 41 пациенти) [10], докато 6-годишният ретроспективен анализ на педиатрична популация потвърди, че новите диагнози са значително по-редки през зимата, отколкото през други сезони [11]. Ретроспективно австралийско проучване отчита по-висока честота на болус на хранопровода по време на поленовия сезон при пациенти с EoE [12].

Освен това пациентите с EoE показват високо разпространение на сенсибилизация към пан-алергени, отговорни за кръстосаната реактивност между инхалаторните и хранителните алергени. По-специално, сенсибилизацията към PR-10, брезовият алерген Bet v 1, изглежда много честа: в проучване на Van Rhijn 39% от пациентите представят сенсибилизация към тази молекула [34]. В скорошно проучване е установена връзката между болуса като първи симптом на EoE, по-тежка еозинофилна инфилтрация и сенсибилизация към PR-10 [35].

Трябва да се отбележи, че има разлики в моделите на сенсибилизация при деца и възрастно население, засегнати от EoE, с прогресивно увеличаване на инхалантната алергия с възрастта и паралелно намаляване на сенсибилизацията на храните. Тези разлики, въпреки че не са специфични за EoE, са свързани с възрастта на пациента и имат важни терапевтични последици, което предполага преобладаваща роля на хранителните алергени при деца.

Клинично представяне

Както бе споменато по-горе, EoE може да повлияе на всяка възраст, но клиничното представяне се различава при деца и възрастни пациенти [26]. При възрастни най-честите симптоми са дисфагия, хранителен болус, гръдна и епигастрална болка, като началото е подобно на PPI (Pomp Proton Inhibitor) - не отговаря на ГЕРБ [26]. При педиатричните пациенти най-честите прояви са отказ от храна и забавяне на растежа при кърмачета и повръщане, гадене и коремна болка при по-големи деца [4]. Важно е също така да се установи наличието на механизъм за справяне, който пациентите могат да прилагат по време на преглъщане, за да преодолеят симптомите [36].

Ендоскопски находки

Възможните макроскопски находки по време на гастроскопия са: оток на лигавицата, бели ексудати, надлъжни жлебове, концентрични пръстени („трахеализация“ на хранопровода) и стеноза. В около 20% от случаите хранопроводът обаче може да изглежда макроскопски нормален. Мета-анализ, включващ 4678 пациенти с EoE и 2742 контроли, изчислява следната честота на ендоскопските характеристики: трахеализация в 44%, линейни канали в 48%, бели ексудати в 27%, стеноза в 21% и намаляване на калибър 9% [ 37]. Нито един от тези ендоскопски признаци не е патогномоничен за EoE: чувствителността е ниска, варираща между 15% за стеноза и 48% за пръстени на хранопровода, докато специфичността варира между 90% за бледа лигавица и 95% за стеноза [37] (фиг. 1).