Посетете за още свързани статии на адрес Вестник за терапия за затлъстяване и отслабване

недиабетни

Резюме

Първата линия в лечението на затлъстяването е комбинация от нискокалорична диета, повишена физическа активност и поведенческа терапия. Освен ако тези опции се провалят, трябва да се счита за ефективна и безопасна фармакотерапия. Пазарната ситуация при лечението на затлъстяване ще се промени след относително кратко време; комбинираната терапия срещу затлъстяване влиза в клиничната практика. В момента в Европа имаме три лекарства, одобрени за дългосрочно хронично лечение на затлъстяване. В допълнение към орлистат ЕМА одобри комбинация от налтрексон SR/бупропион SR и лираглутид 3,0 mg. Специфично управление на пациентите със затлъстял диабет е изборът на тегло неутрално или намаляване на теглото антидиабетно лечение (перорално антидиабетици, инсулин), но също и неутрално лечение, свързано със съпътстващи заболявания.

Сега епидемията от затлъстяване е призната за един от най-важните проблеми на общественото здраве, с които се сблъсква днешният свят. Според Световната федерация за затлъстяване (WOF) има около 475 милиона възрастни със затлъстяване с над два пъти повече наднормено тегло - това означава, че около 1,5 милиарда възрастни са твърде дебели. В световен мащаб над 200 милиона деца в училищна възраст са с наднормено тегло.

Ситуацията в Словакия не се различава от другия свят. 61,8% от словашкото възрастно население е с наднормено тегло и затлъстяване (въз основа на данни от 2012 г.). 23,4% има ИТМ (индекс на телесна маса)> 30 kg/m 2, 18,3% от всички възрастни (с преобладаване на мъжете) има BMI 30-35 kg/m 2, около 4% от възрастното словашко население (преобладаване на жените) има ИТМ от 35-40 kg/m 2, а в диапазона на заболеваемото затлъстяване BMI> 40 kg/m 2) е повече от 1% от възрастното население (преобладават жените) [1].

Затлъстяването увеличава риска от широк спектър от хронични заболявания; Смята се, че ИТМ представлява около 60% от риска от развитие на диабет тип 2. През 2012 г. според Националния здравен информационен център (NCZI) в Словакия са регистрирани 342 124 пациенти с диабет (7% от населението на Словакия), от които над 300 хиляди (90%) са диабетици тип 2. Погледнато от другата страна виждаме (и това е резултат не само от епидемиологични, клинични и интервенционни проучвания, но и от настоящия клиничен опит), че близо 90% от диабетиците тип 2 страдат от наднормено тегло или затлъстяване [2].

Според приложимите европейски препоръки за лечение на затлъстяване лечението от първа линия е комбинация от нискокалорична диета, повишена физическа активност и поведенческа терапия (тази комбинация е постоянна и неразделна част от дългосрочното лечение на пациенти със затлъстяване от диабет тип 2) . Комбинираната терапия от първа линия води до обща популация в рамките на 3-12 месеца до 8% намаление на първоначалното тегло. Мотивацията на рисковите индивиди да се съобразяват с дългосрочни, доживотни диетични и режимни мерки е много трудна и често се проваля. Тогава има място за „друга линия“ - безопасна терапия против затлъстяване, насочена не само към намаляване и поддържане на теглото, но и към засягане на кардио-метаболитния рисков профил, сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. Следващата стъпка в посочените случаи на пациенти със затлъстяване е бариатрична (метаболитна) операция [3].

Управлението на пациенти със затлъстяване от диабет тип 2 (затлъстяване) има и други специфики. Диабетиците в същия режим (нефармакологичен или фармакологичен или комбинация от двете) отслабват и наддават по-бързо в сравнение с пациентите без диабет. Специфично управление на затлъстелите диабетици е избор на редуциращо теглото или неутрално антидиабетно лечение (перорални хипогликемични средства, инсулин), но също и неутрално тегловно лечение, свързано със съпътстващи заболявания [4].

Фармакотерапия на пациенти със затлъстяване/без диабет

Фармакотерапията за затлъстяване е показана за пациенти с ИТМ ≥ 30,0 kg/m 2 или за пациенти с ИТМ от 27,0 до 29,9 kg/m 2 със съпътстващи заболявания, които не са противопоказание за приложението на медикамента след неуспех на основното диетично лечение, промени в начина на живот и поведенческа терапия с цел подобряване на комплайънса на пациентите и поддържане на постигнатото тегло намалено [3,5,6].

Понастоящем възможността за ефективно лечение срещу затлъстяване остава ограничена. Не всеки лекар споделя положителна гледна точка за лечението на затлъстяването, което е разбираемо. В близкото минало видяхме няколко лекарства за затлъстяване, които бяха изтеглени от пазара: фенфлурамин, дексфенфлурамин (честота на валвулопатия), римонабант (повишаване на самоубийствата, тревожност и депресия) и сибутрамин (повишено кръвно налягане и повишен сърдечно-съдов риск ). Тези събития са допринесли за отрицателно впечатление по отношение на лечението срещу затлъстяване. Много лекари обаче не са имали достатъчно обучение и опит с хронично медицинско лечение на затлъстяването.

В момента за хронично лечение на затлъстяването имаме само един агент против затлъстяване - орлистат. Предлага се в дози 60 mg като лекарство без рецепта (OTC). Орлистат действа като периферен инхибитор на панкреатичната липаза и предотвратява абсорбцията на мазнини в червата. Нежеланите реакции могат да бъдат: стеаторея, стомашно-чревен дискомфорт и намалена абсорбция на мастноразтворими витамини. Стеатореята и стомашно-чревният дискомфорт обаче се появяват особено при пациенти, които не са в състояние да намалят дневния прием на мазнини. При пациенти на лечение с варфарин трябва да се следи коагулацията поради намаляване на абсорбцията на витамин К. Ефикасността и безопасността на орлистат (в дози 3 х 120 mg) е доказана в дългосрочни клинични проучвания от няколко години. В едногодишно проучване с орлистат е имало загуба на тегло от 4,4 kg (-10,6 kg орлистат срещу -6,2 kg плацебо). В днешно време имаме приемливи данни за поддържане на загуба на тегло от 2,8 kg (-5,8 kg срещу -3,0 kg) след 4-годишно лечение с орлистат в сравнение с плацебо [7,8].

Понастоящем, особено в САЩ, за краткосрочно лечение на затлъстяване се използват лекарства, класифицирани като симпатомиметици (фентермин, диетилпропион, фендиметразин и бензфетамин). Фентерминът е най-често предписваните средства за затлъстяване за краткосрочно лечение на затлъстяването (3 месеца) в САЩ, тъй като е ефективен и евтин. В Словакия някога е бил наличен като Adipex (официално не е наличен в Европейския съюз - ЕС).

След относително кратко време ситуацията на пазара за борба със затлъстяването ще се промени. В САЩ за дългосрочно хронично лечение на затлъстяването FDA (Food and Drug Administration) одобри пет лекарства: орлистат (1997), лоркасерин, фентермин/топирамат ER (2012), налтрексон SR/бупропион SR (2014) и 3.0 mg лираглутид (2014). Понастоящем в ЕС имаме три одобрени от ЕМА (Европейска агенция по медицина) лекарства за хронично лечение на затлъстяване: орлистат (1997), налтрексон SR/бупропион SR (2014) и 3,0 mg лираглутид (2015) (Таблица 1).

В клиничната практика има комбинирана терапия срещу затлъстяване (фентермин/топирамат ER и налтрексон SR/бупропион SR), която като комбинирана терапия при лечение на други хронични заболявания (хипертония, захарен диабет, дислипидемия, рак) е оправдана. Комбинираната терапия срещу затлъстяване води до синергичен начин на адитивни ефекти на различни лекарства, за да се увеличи ефикасността на лечението срещу затлъстяване. Предимството е преодоляването на естествените компенсаторни механизми през енергия хомеостаза (предотвратяване или забавяне на "плато" за намаляване на теглото). Използването на по-ниски дози активни съставки води до намаляване на честотата на нежелани събития, което подобрява поносимостта на терапията и съответствието на пациентите.

Комбинацията налтрексон SR/бупропион SR (в Европа Mysimba) е средство против затлъстяване с централен механизъм на действие. Синергизмът налтрексон SR (антагонист на опиоидните рецептори) и бупропион SR (инхибитор на обратното захващане на допамин/норадреналин) в допаминовите области на мозъка води до намаляване на приема на храна. Докато бупропион SR води до леко намаляване на теглото, налтрексон SR, добавен към бупропион, увеличава загубеното тегло. При едногодишни последващи проучвания тази комбинация е довела до 4,8% загуба на тегло и намаляване на обиколката на талията. Там имаме резултатите от COR (Contrave Затлъстяване Програма за изследвания). 4500 пациенти бяха включени във фаза 3 клинични изпитвания COR-I COR-II и COR-диабет. Комбинацията от налтрексон SR/бупропион SR в тези проучвания доведе до загуба на тегло и обиколка на талията, до подобряване на кардио метаболитните рискови фактори (благоприятен ефект върху липидите, кръвната глюкоза, нивото на инсулин на гладно, систолното и диастолното кръвно налягане) [9-13].

Друго одобрено лекарство за хронично лечение на затлъстяване е лираглутид 3,0 mg - GLP-1 (глюкагон-подобен пептид-1) рецептор (Saxenda). Показанията включват хронично управление на теглото на пациенти с ИТМ ≥ 30 kg/m 2 или ИТМ ≥ 27 kg/m 2 с наличие на поне една съпътстваща заболеваемост. Досега лираглутид е бил приеман в по-ниски дози (до 1,8 mg) за лечение на пациенти със затлъстяване от диабет тип 2. Едногодишната употреба на лираглутид 3,0 mg води до загуба на тегло от 5,8 kg, с допълнително намаляване на теглото след две години проследяване. Резултатите от проучване фаза 3 (рандомизирано проучване SCALE ™ Maintenance) дават данни за ефекта на 3,0 mg лираглутид за други кардио-метаболитни рискови фактори и способността да се забави появата на преддиабет (хипергликемия на гладно, нарушен глюкозен толеранс) и отлагат преминаването към диабет тип 2 при пациенти с метаболитен синдром. Лираглутид доведе до подобряване на тежестта на синдрома на обструктивна сънна апнея, подобрявайки продължителността и качеството на съня [14,15].

Много важен въпрос, свързан с тези нови лекарства за хронично дългосрочно лечение на затлъстяването, е тяхната действителна безопасност и ефикасност. Най-често срещаните нежелани събития във връзка с експлоатирани медикаменти за лечение на хронично затлъстяване са показани в Таблица 2. Нека видим колко бързо (ако изобщо) тези нови средства срещу затлъстяването попадат в нашето ежедневие.

Фармакотерапия тип 2 затлъстели пациенти с диабет

Като се има предвид тясната връзка между затлъстяването и диабета тип 2 (затлъстяване) по време на цялото лечение, трябва да насърчаваме загубата на тегло чрез подобряване на начина на живот (диета и мерки за режим), като използваме наличното лечение за затлъстяване. При лечение на диабет трябва да използваме перорални антидиабетни средства, които не влияят на теглото (инхибитори на дипептидилпептидаза-4-инхибитори на DPP-4), съответно водят до загуба на тегло (метформин, рецепторен агонист глюкагон-подобен пептид1-GLP-1 RA, натрий инхибитори на ко-транспортера на глюкоза - SGLT2), в случай на инсулинова терапия използвайте инсулин (аналози), които увеличават теглото възможно най-ниско (Таблица 3) [4].

Метформин е лекарство от първи избор за всички пациенти с диабет тип 2. Метформин е неутрален спрямо теглото, което в крайна сметка води до спад в теглото. В няколко проучвания е доказана загуба на тегло от 0,6 до 2,9 килограма при пациенти на монотерапия с метформин. Най-голямото намаляване на теглото е постигнато през първата година от лечението. Благоприятният ефект на метформин върху теглото е свързан с намаляване на хиперинсулинемията, с намалена честота на хранене (без поява на хипогликемия), с намален апетит във връзка с неговите стомашно-чревни ефекти или ефекти върху центровете за глад и ситост в хипоталамуса. Според публикувания мета-анализ метформинът в комбинирана терапия намалява наддаването на тегло, свързано с други перорални антидиабетни средства (сулфанилурейни продукти - SU, тиазолидиндиони) или инсулин. Добавянето на GLP-1 RA или SGLT2 към метформин води до значително намаляване на теглото, докато DPP-4 инхибиторите са неутрални спрямо теглото. Ефектът от намаляването на теглото е демонстриран при пациенти, които са имали GLP-1 RA, добавен като терапия от трета линия към комбинация от метформин и сулфанилурея или метформин и тиазолидиндиони [4,16].

GLP-1 RA - парентералните (подкожни) антидиабетици, подобряващи дългосрочния метаболитен контрол, както и теглото на пациенти с диабет тип 2. Понастоящем имаме екзенатид (екзенатид и екзенатид със забавено освобождаване-EQW), лираглутид и ликсисенатид, GLP-1 RA (с изключение на ефекта върху контрола на гликемията, действа и централно (стимулиране на нервния сплит в храносмилателния тракт), като по този начин намалява частично апетита, последван от намаляване на теглото [17].

Екзенатид в комбинация с метформин и/или със SU в 6-месечни клинични проучвания води до загуба на тегло от 0,9 kg (тъй като екзенатидът е добавен към комбинацията метформин/SU) до 2,5 kg (когато се добавя само към метформин). В рамките на отвореното разширено проучване тригодишното лечение с екзенатид в комбинация с метформин и/или SU доведе до прогресивна загуба на тегло (средно -5,3 kg). Екзенатид с удължено освобождаване доведе до клинично изпитване DURATION (Използване на терапията с диабет: изследване на промените в A1C, теглото и други фактори чрез интервенция с ексенатид веднъж седмично) 1-6 до значително намаляване на теглото в сравнение със ситаглиптин; средното наддаване на тегло е наблюдавано при пиоглитазон и инсулин гларжин, титрувани до целевата стойност.

Лираглутид (като антидиабетно лечение при пациенти с диабет тип 2) се прилага в дози от 0,6 до 1,8 mg. Програмата за клинични изпитвания LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) документира намаляване на теглото и фокусира вниманието върху възможността за използване на лираглутид, както и за лечение на затлъстяване (в доза 3,0 mg дневно). В момента имаме много клиничен опит в лечението на пациенти със затлъстяване от диабет тип 2. След 6 месеца лечение с лираглутид и максимално поносима доза метформин са имали значителна разлика в общата загуба на тегло (-3,9 kg), в намаляване на ИТМ (-1,6 kg/m 2) и в намаляване на обиколката на талията (- 3,2 см) [18].

Пускането на ликсисенатид в клиничната практика се основава на успеха на клиничните проучвания фаза 3 на програмата (GETGOAL). Добавянето на ликсисенатид води до подобряване на гликемичния контрол и до намаляване на прогнозираното повишаване на теглото при пациенти, лекувани в комбинация със SU или в комбинация с инсулин), без риск от хипогликемия [17].

Друга група перорални антидиабетни средства DPP-4 инхибитори (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и алоглиптин) обикновено има неутрален ефект върху теглото. Проучванията с линаглиптин показват обща загуба на тегло -1,7 кг [19].

И двете групи антидиабетни агенти (GLP-1 RA, DPP-4 инхибитори) са много обещаваща терапия при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване тип 2 [17-19].

Нов клас лекарства с много благоприятен ефект върху теглото при пациенти с диабет тип 2 са инхибиторите на SGLT2 (канаглифлозин, дапаглифлозин и ертуглифлозин). Те водят до намаляване на реабсорбцията на глюкоза в проксималния канал на бъбреците, което води до повишена гликозурия. Загубата на 50-85 g глюкоза на ден (гликозурия) представлява загуба от 200-340 kcal на ден, което е около една десета от дневния енергиен прием за повечето хора. Тази загуба на енергиен прием води до намаляване на теглото приблизително с 1 кг на месец. Подпроучванията на SGLT2, фокусирани върху анализа на телесния състав (използвайки CT, MRI и DXA), показват, че намаляването на теглото се причинява главно чрез намаляване на висцералната и подкожната мастна тъкан. Всички посочени SGLT2 инхибитори в клинични изпитвания значително намаляват теглото. Най-доброто намаляване се постига, тъй като са били използвани самостоятелно или в комбинация с метформин. Ако се използва в комбинация с инсулин или SU има по-слабо изразено намаляване на теглото. Ефектът от загубата на тегло е положителен и от дългосрочен план [4,20,21].

Дапаглифлозин, прилаган веднъж дневно 6 месеца в монотерапия или в комбинация с метформин, води до намаляване на теглото с приблизително 2-3 kg. При пациенти, лекувани с инсулин при едновременно приложение на дапаглифлозин, това води до намаляване на дозата инсулин, за подобряване на гликемичния контрол без увеличаване на теглото [22].

В клиничната програма CANTATA (CANagliflozin and Analysis Trial Analysis) е тествана ефикасността и безопасността само на канаглифлозин, в комбинация с метформин, в комбинация с метформин и SU, метформин и пиоглитазон и инсулин. Канаглифлозин при 100 и 300 mg дневно е по-ефективен при намаляване на теглото в сравнение с глимепирид (-3,7 kg, -4,0 kg спрямо +0,7 kg) [21].

Също така друг от поредица SGLT2 инхибитори емпаглифлозин, доказан в клинични изпитвания, оказва значително влияние не само върху гликемичния контрол, но и върху загубата на тегло (монотерапия, комбинирана терапия с инсулин или метформин). Монотерапията с емпаглифлозин в продължение на 90 седмици води до намаляване на телесното тегло от 2,2 до 4,0 kg, метформин около 1,3 kg, ситаглиптин 0,4 kg. Ако емпаглифлозин (10 или 25 mg/ден) се добави към базален инсулин, след 78 седмици води до намаляване на телесното тегло в сравнение с плацебо (10 mg: -2,2 kg, 25 mg: -2,0 kg, плацебо: +0,7 kg ) [4,21].