Werd Al-Najim 1, Carel W. le Roux 1,2

фармакотерапията

Произход: Това е поканен редактор, поръчан от редактора на раздела Kaiping Zhang (AME College, AME Group, Китай).

Подадено на 20 ноември 2018 г. Прието за публикуване на 23 ноември 2018 г.

Диабетът тип 2 и неговият предшественик „преддиабет“ са често срещани усложнения на затлъстяването. Докато процентите на тези заболявания достигат опасни нива в световен мащаб, все още липсват ефективни неинвазивни методи за ремисия на болестите. CAMELLIA-TIMI 61 в The Lancet хвърля светлина върху употребата на лоркасерин за профилактика и ремисия на диабет тип 2 за хора с наднормено тегло и затлъстяване (1). Lorcaserin е одобрен от FDA селективен агонист за 5-хидрокситриптамин 2С серотонинови рецептори (5-HT2C) за управление на затлъстяването, тъй като намалява симптомите на затлъстяване (излишен глад и липса на ситост) чрез действия върху подкорковите области на мозъка, които регулират апетит (2,3).

Пациентите с преддиабет или диабет тип 2 са помолени да отслабнат, за да контролират прогресията на заболяването. Интервенциите в начина на живот се използват като терапия от първа линия за постигане на умерени цели за отслабване. Само 1 на 8 мъже и 1 на 7 жени са в състояние да загубят 5% от теглото си (4) с още по-малко постигане на целта за загуба на тегло от 10%, необходима за значително подобряване на диабет тип 2 (5). След като се появи наднормено тегло или затлъстяване, вероятността да се постигне нормално тегло с начин на живот и фармакотерапия става 1 на 210 за мъжете и 1 на 124 за жените, и 1 на 1290 за мъжете и 1 в 677 за жените с болестно затлъстяване (4). Тези цифри ни накараха да осъзнаем сложността на лечението на това заболяване и значението на персонализирането на лечението за постигане на по-добър успех. Отговорът на лечението обаче се определя от биологията, а не от външната мотивация. Централната нервна система контролира много биологични параметри в тялото, за да поддържа различни системи в баланс, включително хормони, течности и прием на храна и разход на енергия. Понастоящем се приема, че телесните мазнини също се регулират от тази система. Зададената стойност на телесните мазнини все още е теория, но тя ни позволява теоретична рамка, за да разберем важността на коригирането на лечението.

Lorcaserin води до дозозависима загуба на тегло, когато се прилага заедно с промяна на начина на живот (6). Bohula et al. [2018] показа, че при обща популация от пациенти със затлъстяване лоркасерин води до нетна загуба на тегло от 3,3 кг за 12 месеца, което води до 5% загуба на тегло при 37,4%, 39,7% и 42,3% от пациентите с диабет, съответно преддиабет и нормогликемия. Преди това се смяташе, че 5% загуба на тегло е достатъчна за намаляване на рисковете от усложнения, свързани със затлъстяването. Това важи за определени усложнения, но не за всички. Например, само с 5% намаляване на теглото може да подобри гликемичния контрол при диабет тип 2 (7), докато за получаване на ремисия на диабет тип 2 или клинично подобряване на сънната апнея може да се наложи загуба на тегло от 10–15% (5, 8). Честотата на пациентите, постигнали 10% загуба на тегло при Bohula et al. [2018] е съответно 14%, 15% и 18% от пациентите с диабет, преддиабет и нормогликемия. По-високите дози лоркасерин могат да доведат до 22,6% от пациентите, постигнали над 10% загуба на тегло (6), което наистина трябва да се превърне в новата цел.

Lorcaserin води до намаляване на HbA1c с 0,33% след 12 месеца при пациенти с диабет (изходно ниво на HbA1c 53 mmol/mol или 7,0%) и малко по-ниско намаление при тези пациенти с преддиабет 0,09% или нормогликемия 0,08%. Въпреки умереното намаляване на HbA1c при пациенти с преддиабет, Bohula et al. [2018] съобщава, че лоркасерин може да се използва за предотвратяване на развитието на диабет тип 2 при пациенти с преддиабет с 19%, което съответства на лечението на 56 пациенти с преддиабет за предотвратяване на едно събитие от диабет в продължение на 3 години и с 23% при пациенти с нормогликемичен (1). Авторите съобщават, че подобрението на HbA1c може да не зависи от теглото, тъй като намаляването на гликемичните параметри достига връх около 3 месеца преди най-ниското тегло.

Хипогликемията е често срещана при пациенти с диабет, приемащи инсулин или сулфонилурея, и може да причини увреждане или дори да бъде животозастрашаваща. Налице е цифров дисбаланс за тежка хипогликемия със сериозно усложнение, което изисква хоспитализация или се счита за животозастрашаващо или инвалидизиращо при пациенти с диабет, приемащи лоркасерин [12 случая (0,4% от всички пациенти)] спрямо плацебо [4 случая (0,1% от всички пациенти) ] (Р = 0,054). Броят на случаите на хипогликемия при пациенти без диабет в началото е бил 9 (4 леки, 2 умерени, 2 тежки и 1 тежки със сериозни усложнения) при тези, приемащи лоркасерин спрямо 3 в плацебо (2 леки и 1 умерена).

Lorcaserin намалява свързаните с диабета микросъдови усложнения с 21% при пациенти с диабет (1) и намалява честотата на ново начало или прогресия на бъбречното увреждане при пациенти със затлъстяване и наднормено тегло (9).

Нежеланите странични ефекти включват главоболие, гадене и световъртеж (6), които излагат хората на риск да спрат лечението, особено ако пациентите не бъдат възнаградени със значително намаляване на броя на скалите им рано. Първоначалният отговор на загуба на тегло е полезен индикатор за идентифициране на „рано реагиращи” и „ранни неотговарящи”, което може да помогне за определяне на последващи лечения или промени в подходите, които могат да помогнат на пациента. Проследяването отблизо на пациентите и определянето на крайните цели може да помогне да се определи кой реагира на лечението. Например, на 16 седмици, тези, които губят 5% от теглото си, трябва да продължат да приемат лекарството, докато на 32 или 52 седмици само тези, които губят 10% от теглото си, трябва да продължат да предписват лекарството. При всяка от тези основни цели, ако загубата на тегло не е постигната, трябва да се обмисли различно лечение, което може да включва промяна на друга диета, лекарства или дори бариатрична хирургия.

Затлъстяването не може да бъде излекувано, но трябва да се управлява през целия живот, подобно на начина, по който управляваме всички други хронични заболявания като астма, хипертония или фамилна хиперхолестеролемия. Успешното лечение на затлъстяването сочи към подкорковите мозъчни области, където се регулира зададената точка на телесните мазнини. Lorcaserin като селективен агонист за 5-HT2C адресира патологията на заболяването затлъстяване в хипоталамуса (3) чрез намаляване на симптомите на затлъстяване. Заедно с GLP-аналозите и комбинацията от налтрексон и бупропион, които също адресират симптомите на затлъстяване чрез активиране на рецептори в подкорковите области на мозъка, те могат да имат благоприятен ефект и да зададат по-ниско телесно тегло. Следващата стъпка ще бъде да се прецени дали използването на комбинирани фармакологични подходи плюс или минус интервенции в начина на живот имат някаква добавъчна полза, но засега можем да предложим по-персонализиран медицински подход за пациенти със затлъстяване, тъй като се опитваме да постигнем правилното лечение пациент в точното време.

Благодарности

Финансиране: Подкрепено от Ирландския научноизследователски съвет Предприемаческа стипендия за д-р Werd Al-Najim (EPSPD/2017/116), Ирландски изследователски съвет, грант за партньорство между САЩ и Ирландия от Съвета за здравни изследвания и президент на Ирландия Награда за млад изследовател на проф. Карел ле Ру.

Бележка под линия

Конфликт на интереси: CW le Roux работи в консултативни съвети за Novo Nordisk, Johnson & Johnson, GI Dynamics, Fractyl, Keyron и Herbalife. W Al-Najim няма да декларира конфликт на интереси.