Annemieke Roos, Stephan JL Bakker, Thera P. Links, Rijk OB Gans, Bruce HR Wolffenbuttel, Thyroid Function is Associated with Components of the Metabolic Syndrome in Euthyroid Subjects, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, том 92, брой 2, 1 февруари 2007, Страници 491–496, https://doi.org/10.1210/jc.2006-1718

функцията

Резюме

Контекст: Болестта на щитовидната жлеза и метаболитният синдром са свързани и със сърдечно-съдови заболявания.

Обективен: Целта на това проучване беше да се изследва хипотезата, че функцията на щитовидната жлеза при пациенти с еутиреоидна жлеза е свързана с компоненти на метаболитния синдром, включително серумни концентрации на липиди и инсулинова резистентност.

Методи: Общо 2703 възрастни жители на среден град в Холандия са участвали в това проучване на напречното сечение. Субектите, които не бяха еутиреоидни, бяха изключени, както и субектите, приемащи лекарства за щитовидната жлеза, лекарства за диабет, и субекти, за които няма данни за лекарства (n = 1122). Оценката на модела на хомеостазата за инсулинова резистентност (HOMA-IR) (mU ∗ mmol/литър 2) се изчислява като инсулин на гладно (mU/литър), умножен на глюкоза на гладно (mmol/литър), разделен на 22,5. Метаболитният синдром е дефиниран съгласно критериите на Панел за лечение на възрастни III на Националната програма за обучение по холестерол.

Резултати: След корекция за възрастта и пола, свободният T4 (FT4) се свързва значително с общия холестерол [стандартизиран β (β) = -0,059; P = 0,014], липопротеинов холестерол с ниска плътност (β = −0,068; P = 0,004), липопротеинов холестерол с висока плътност (β = 0,100; P

ЩИРОДОВАТА БОЛЕСТ е свързана с атеросклеротични сърдечно-съдови заболявания (1–3). Това е несъмнено за открития хипотиреоидизъм, но има противоречия дали тази връзка присъства и в субклиничния хипотиреоидизъм (2, 4, 5). Свързването на заболяванията на щитовидната жлеза с атеросклеротичните сърдечно-съдови заболявания може отчасти да се обясни с регулирането на липидния метаболизъм на хормона на щитовидната жлеза и неговите ефекти върху кръвното налягане (АН). Въпреки това, въздействието на различните степени на функция на щитовидната жлеза (дис) върху тези фактори продължава да се обсъжда. Известно е, че явният хипотиреоидизъм води до повишаване на нивата на холестерола в плазмата и АН (4, 5). Повечето проучвания в субклиничния хипотиреоидизъм показват сравними, но по-слабо изразени връзки (6, 7).

Няколко сърдечно-съдови рискови фактори се групират в рамките на метаболитния синдром (8). Предполага се, че инсулиновата резистентност е централният патофизиологичен феномен, лежащ в основата на това групиране (9). Въпреки че Reaven (10) вече подчерта концепциите за инсулинова резистентност и метаболитен синдром през 1988 г., тя продължи до 1998 г., преди да бъде представен първият опит за международно приета дефиниция (11). Оттогава няколко експертни групи формулират и адаптират определения (12–14). Както широко приетата дефиниция на Групата за лечение на възрастни (ATP) на Националната програма за обучение по холестерол, така и скорошната дефиниция на Международната федерация по диабет (IDF) включват коремно затлъстяване, дислипидемия, хипертония и непоносимост към глюкоза (12, 14).

Повечето субекти, изложени на риск от сърдечно-съдови заболявания, са еутиреоидни. Малко се знае за връзката между инсулиновата резистентност и функцията на щитовидната жлеза. Проведени са само няколко малки проучвания. В проучване на напречно сечение при 47 здрави еутиреоидни пациенти е установено, че концентрациите на свободен Т3 (FT3) са свързани с производството на инсулин и хиперинсулинемията (15). В същата популация на изследването беше установено, че инсулиновата резистентност променя връзката между нивата на TSH и липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C) (16). Подобно проучване при 117 пациенти с диабет разкрива съпоставимо взаимодействие между функцията на щитовидната жлеза и инсулиновата чувствителност, допринасящо за диабетна дислипидемия (17). Целта ни беше да изследваме връзката между функцията на щитовидната жлеза, серумните липиди, инсулиновата резистентност и компонентите на метаболитния синдром при голяма проба от еутиреоидни пациенти в общата популация.

Предмети и методи

Проучвайте популация

Базата данни, използвана за това проучване, се състои от случайна извадка от 2703 участници в проучването PREVEND (Профилактика на бъбречна и съдова болест в краен стадий), всички жители на възраст 28–75 години от град Гронинген, среден град в Холандия. Протоколът на това проучване е описан другаде (18). Накратко, проучването PREVEND проспективно изследва естествения ход на бъбречните и сърдечно-съдови заболявания в голяма кохорта, взета от общата популация. Субектите, използващи инсулин, бяха изключени от това проучване. За нашите анализи бяха изключени субекти, които не са еутиреоидни, и тези, които използват лекарства за щитовидната жлеза, както и субекти, приемащи перорално лекарство за понижаване на глюкозата в кръвта, субекти с известен диабет, контролиран диабет, и субекти, на които кръвта не е взета на гладно. Нещо повече, субекти, за които няма аптечни данни за употребата на по-рано споменатите лекарства, също бяха изключени от по-нататъшен анализ. Накрая бяха оценени 1581 субекта.

Местната медицинска етична комисия одобри проучването. Всички участници дадоха писмено информирано съгласие.

Дефиниции

Еутиреоидизмът е дефиниран като TSH (референтен диапазон, 0,35–4,94 mIU/литър) и свободен T4 (FT4) (референтен диапазон, 9,14–23,81 pmol/литър) в рамките на нормалния референтен диапазон, без да се приемат лекарства за щитовидната жлеза.

Индексът за оценка на модела на хомеостазата (HOMA) за инсулинова резистентност (HOMA-IR) се изчислява като инсулин на гладно (mU/литър), умножен на глюкоза на гладно (mmol/литър), разделен на 22,5 (19). Индексът на телесна маса (ИТМ) се изчислява като съотношение между тегло и височина на квадрат (в kg/m 2). Обиколката на талията се измерва върху гола кожа между 10-то ребро и илиачния гребен в сантиметри.

Критериите за метаболитен синдром съгласно ATP III се дефинират като наличие на поне три от следните пет признака: 1) коремно затлъстяване, определено като обиколка на талията при мъже, по-големи от 102 cm (40 инча) и при жени, по-големи от 88 см (35 инча); 2) серумни триглицериди (TG) 150 mg/dl (1,7 mmol/литър) или повече; 3) серум с високо съдържание - по-малко от 50 mg/dl (1,3 mmol/литър) при жени; 4) BP 130/85 mm Hg или повече; и 5) плазмена глюкоза на гладно 110 mg/dl (6,1 mmol/литър) или повече (12). Дефиницията на IDF за метаболитния синдром се определя като централно затлъстяване (дефинирано като обиколка на талията ≥ 94 cm и ≥ 80 cm за мъжете и жените от Кавказка, със специфични стойности за етническата принадлежност за други групи) плюс всеки два от следните четири фактора: 1) висока концентрация на TG (≥150 mg/dl или 1,7 mmol/литър) или специфично лечение за тази липидна аномалия; 2) ниска концентрация на HDL-C [14).

Лабораторни методи

Серумните проби се съхраняват при -20 ° С до анализ. TSH в серума се оценява с помощта на ензимен имуноанализ на микрочастици (Architect; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Концентрациите на FT4, FT3 и инсулин също бяха оценени с помощта на ензимен имуноанализ на микрочастици (AxSYM; Abbott Laboratories). Серумните TG се измерват ензимно. Общият холестерол в серума и глюкозата в плазмата бяха оценени с помощта на суха химия на Kodak Ektachem (Eastman Kodak, Rochester, NY). HDL-C се измерва с хомогенен метод (директен HDL, № 7D67, система AEROSET; лаборатории Abbott). В тази система за анализ HDL и аполипопротеин (Apo) B-съдържащи липопротеини се комплексират с един реагент, последван от разтваряне на HDL частици от друг реагент. LDL-C се изчислява, използвайки формулата на Friedewald (20). Нефелометрията (BN II; Dade Behring Marburg, Германия) е използвана за определяне на серумните Apo B и Apo A-I. Методът Apo B е стандартизиран спрямо референтния стандарт IFCC SP3-07, а Apo A-I е стандартизиран спрямо стандарта IFCC SP1–01.

Аптечни записи

Аптечните записи са събрани в аптеките в общността. Тъй като холандските пациенти обикновено се регистрират в една аптека в общността, използването на записите в аптеките осигурява почти пълен списък на предписаните от субекта лекарства (21). Аптечните данни съдържат, наред с други, името на лекарството, броя на отпуснатите единици, предписаната дневна доза, датата на получаване на лекарствата и анатомично-терапевтичния химически код за класификация на лекарството.

Статистически анализ

Характеристики на популацията на 1581 субекти с еутиреоид от общата популация, включително статистическо сравнение на характеристиките на субекти в най-ниския спрямо най-високия тертил на HOMA-IR

Всеки тертил се състои от 527 субекта. HOMA-IR диапазон в mU ∗ mmol/литър 2. Данните са дадени като средна стойност ± sd или медиана (интерквартилен диапазон). удари в минута, удари в минута; NS, не е значително.

Характеристики на популацията на 1581 субекти с еутиреоид от общата популация, включително статистическо сравнение на характеристиките на субекти в най-ниския спрямо най-високия тертил на HOMA-IR

Всеки тертил се състои от 527 субекта. HOMA-IR диапазон в mU ∗ mmol/литър 2. Данните са дадени като средна стойност ± sd или медиана (интерквартилен диапазон). удари в минута, удари в минута; NS, не е значително.

Липиди

Дори в еутиреоидния обхват, TSH се свързва положително с HDL-C, TG и Apo A-I. FT4 е отрицателно свързан с общия холестерол, LDL-C и TG. FT3 е отрицателно свързан с общия холестерол, LDL-C, TG и Apo B (Таблица 2).

Асоциации на функцията на щитовидната жлеза със серумните концентрации на липиди и компонентите на метаболитния синдром

Стойностите на β са стандартизирани регресионни коефициенти: модел 1, суров; модел 2, след корекция за възраст и пол; и модел 3, след допълнителна настройка за HOMA-IR.

Асоциации на функцията на щитовидната жлеза със серумните концентрации на липиди и компонентите на метаболитния синдром

Стойностите на β са стандартизирани регресионни коефициенти: модел 1, суров; модел 2, след корекция за възраст и пол; и модел 3, след допълнителна настройка за HOMA-IR.

Налице са значителни положителни корелации между възрастта и общия серумен холестерол (r = 0,344; P Таблица 2). И накрая, по-нататъшната корекция за затлъстяване (корекция както за ИТМ като непрекъсната променлива, така и за ИТМ> 30 kg/m 2) не променя значително нито една от асоциациите (данните не са показани).

Инсулинова резистентност

Средният HOMA индекс е 1,55 mU ∗ mmol/литър 2 (интерквартилен диапазон 1,03–2,42). Открихме ясна, отрицателна връзка на индекса HOMA с FT4 (β = −0.120; P Фиг. 1.

Графика на HOMA-IR за тертили на FT4 при еутиреоидни субекти. FT4 варира от 9,14–12,0 pmol/литър в тертил I, 12,01–13,50 в тертил II и 13,51–23,81 в тертил III.

Графика на HOMA-IR за трети от FT4 при еутиреоидни пациенти. FT4 варира от 9,14–12,0 pmol/литър в тертил I, 12,01–13,50 в тертил II и 13,51–23,81 в тертил III.

Аспекти на метаболитния синдром

Общият процент на метаболитния синдром при еутиреоидни пациенти според дефиницията на ATP III е 19,1% за мъжете (наличие на три, четири и пет черти на метаболитен синдром съответно при 13,8, 4,9 и 0,4%) и 15,4% за жените ( наличие на три, четири и пет признаци на метаболитен синдром в съответно 9,1, 5,4 и 0,9%), нарастващо с възрастта. Общият процент на метаболитния синдром при еутиреоидни пациенти според дефиницията на IDF е 18,3% за мъжете и 12,7% за жените.

Както е показано в таблица 2, FT4 е значително свързан с четири от петте черти на метаболитния синдром (всички освен хипертония), когато се коригира за възрастта и пола. FT3 е значително свързан с две, а TSH само с една черта на метаболитния синдром. Когато се коригира допълнително за инсулинова резистентност, асоциациите на FT4 с талията, TG и HDL-C стават малко по-слаби, но остават значителни. За разлика от това, връзката на FT4 със систоличния и диастоличния АН стана значителна сега. Връзката на FT4 с глюкозата на гладно вече не е значима след корекция за инсулинова резистентност. И накрая, по-нататъшната корекция за затлъстяване [с ИТМ като непрекъсната променлива и отделно с ИТМ като дихотомизирана променлива (ИТМ> 30 kg/m 2)] не е променила съществено нито една от асоциациите, представени в таблица 2, с изключение на връзката между FT4 и обиколка на талията, която загуби значение.

Дискусия

В това проучване, основано на популация, открихме значителна отрицателна корелация между нивата на хормоните на щитовидната жлеза (FT4 и FT3) и общия холестерол, както и атерогенния LDL-C и неговия Apo B при еутиреоидни пациенти. Това откритие е в съответствие с добре известната връзка на (субклиничен) хипотиреоидизъм с повишени нива на общ холестерол и LDL-C (4). Нещо повече, ниските нормални нива на FT4 са значително свързани с по-висока инсулинова резистентност. И накрая, FT4 е значително свързан с четири от петте черти на метаболитния синдром. Тези открития могат да намекат, че субектите с ниска нормална функция на щитовидната жлеза вече са изложени на повишен сърдечно-съдов риск. Доколкото ни е известно, това е първото проучване, основано на общността, което е изследвало тази връзка при пациенти с нормална функция на щитовидната жлеза. Това показва, че влиянието на функцията на щитовидната жлеза върху липидния метаболизъм се простира в еутиреоидния диапазон.

Патофизиологичният процес зад влиянието на функцията на щитовидната жлеза върху липидния метаболизъм е известен от субекти с явна тиреоидна дисфункция. Хиперхолестеролемията при хипотиреоидизъм, характеризираща се с повишени нива на LDL-C и Apo B, се причинява от намален катаболизъм на LDL поради намаляване на броя на LDL рецепторите на чернодробните клетъчни повърхности (4, 22). Този процес е под контрола на Т3 (23). Освен това е установено, че промените в плазмения LDL-C при прехода от хипотиреоидизъм или хипертиреоидизъм към еутиреоидизъм корелират с промените в FT4 (24). Повишаването на TG при хипотиреоидизъм се дължи на намалена скорост на отстраняване на TG от плазмата поради намаляване на активността на чернодробната TG липаза (25–27). Нашите данни показват, че тези патофизиологични механизми вече работят в еутиреоидно състояние.

Приспособяването към възрастта и пола промени няколко асоциации на функцията на щитовидната жлеза с липидите. Смятаме, че сексът е спътник в асоциирането на TSH с HDL-C. Асоциацията на FT4 с HDL-C се оказа значителна след корекция на възрастта и пола, докато връзката му с Apo A-I не беше. По-нататъшната корекция за TG не променя значителната връзка на FT4 с HDL-C. Изглежда, известният ефект на хормона на щитовидната жлеза върху масата и активността на протеиновия трансфер на холестерилов естер е в основата на връзката, а не върху ефекта на TG. По-силната връзка на FT4 с LDL-C след корекция на възрастта и пола е в съответствие с констатацията, че FT4 и Apo B са значително свързани след корекция за възраст и пол. След допълнителна корекция за инсулинова резистентност, връзката с Апо В вече не е била значима.

Ограничение на това проучване е, че то има дизайн на напречно сечение, което означава, че причинно-следствените връзки не могат да бъдат разпознати. Ние обаче вярваме, че неговата сила се дължи на големия брой субекти, получени от общото население. Друга точка на грижа е концепцията за самия метаболитен синдром, която наскоро някои изследователи критикуват като „синдром“. По мнение на тези автори има значително съмнение относно стойността му като рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания и допълнителната му стойност извън отделните компоненти (38, 39). В подробен отговор обаче Alberti et al. (14) продължават да заявяват, че критериите за метаболитния синдром имат полезна цел за идентифициране на хора с повишен сърдечно-съдов риск. В нашето проучване ние се фокусирахме главно върху отделните компоненти на метаболитния синдром.

В заключение демонстрирахме, че функцията на щитовидната жлеза и нивата на липидите са свързани дори при субекти, класифицирани като еутиреоидни, като по този начин разширява установената връзка между (суб) клиничния хипотиреоидизъм и хиперлипидемията в нормалните граници. Нещо повече, ниските нормални нива на FT4 са значително свързани с повишена инсулинова резистентност и с четири от петте признаци на метаболитен синдром. Тези открития са в съответствие с повишен сърдечно-съдов риск при лица с ниска нормална функция на щитовидната жлеза. Трябва да се извърши проспективно проучване, за да се оцени възможната роля за лечение на дисфункция на щитовидната жлеза на по-ранен етап.

Благодарности

Декларация за разкриване: Авторите нямат какво да разкриват.