Департамент по дерматология, Медицински колеж Baylor, Хюстън, Тексас, САЩ

увисване

Конфликт на интереси:
Няма съобщени.

Предистория: Гликация и стареене на кожата

Обсебеността на обществото от процеса на стареене датира от древната история, а митовете, свързани със запазването на младостта - вариращи от фонтан за къпане, който придава вечна младост, до философски камък, който може да се използва за създаване на еликсир на живота - населяват както миналото, така и съвременен фолклор. Въпреки това, само през последните години стареенето се изследва от емпиричен подход, тъй като продължава да привлича все по-голямо внимание от научната общност. Въпреки че са предложени няколко хипотези, които да обяснят патофизиологията, отговорна за стареенето, нито една теория не отчита различните наблюдавани явления. По-скоро застаряването изглежда многофакторен процес, който е резултат от сложно взаимодействие на няколко фактора и механизма.

Независимо от това, стратификацията на фактори и механизми, допринасящи за стареенето, е от решаващо значение за разработването на първоначални стратегии за борба с процеса на стареене. Кожата е отлична парадигма за изучаване на стареенето, до голяма степен благодарение на лесната си достъпност. Освен това, в допълнение към уязвимостта си към вътрешните процеси на стареене поради разнообразната си роля в клетъчните процеси, като метаболизма и имунитета, кожата е подложена на различни външни стресори като основна бариера между тялото и околната среда.

Сред многото механизми, за които се смята, че са в основата на стареенето, гликирането се очертава през последните години като един от най-широко изследваните процеси. Доказателство за бързо нарастващото внимание на научната общност, бегло търсене на литература ще доведе до хиляди статии, свързани с гликацията, повечето от които публикувани през последното десетилетие. Гликацията се отнася до неензимния процес на протеини, липиди или нуклеинови киселини, ковалентно свързващи се със захарните молекули, обикновено глюкоза или фруктоза. Липсата на ензимно посредничество е ключовият диференциатор между гликиране и гликозилиране. Гликозилирането се извършва на определени места на целевата молекула и обикновено е от решаващо значение за функцията на целевата молекула. За разлика от това, гликирането изглежда се случва на произволни молекулярни места и обикновено води до инхибиране на способността на целевата молекула да функционира. Продуктите на гликиране се наричат ​​крайни продукти за напреднало гликиране (AGEs).

Увеличеното натрупване на AGEs първо е пряко свързано с развитието на диабетни усложнения. Оттогава AGE са замесени в редица други патологии, включително атеросклероза, краен стадий на бъбречно заболяване и хронична обструктивна белодробна болест. 11 (Трябва да се отбележи, че е доказано, че нивата на AGE се различават в зависимост от расата и пола и докато не се направят по-големи проучвания за създаване на специфични за етнически и пол специфични референтни стойности, повишеното натрупване на AGE трябва да се определя като нива, които са повишени за всички демографски групи. 12) Неслучайно много от патологиите, свързани с AGE, включително последиците от диабет, са тясно свързани със стареенето.

Това се разпростира и върху застаряващата кожа, тъй като методите за откриване на AGE, като имунооцветяване, демонстрират разпространението на гликирането в остарялата кожа. Гликацията води до характерни структурни, морфологични и функционални промени в кожата, процес в разговорно наименование „захарно увисване“. Тъй като глюкозата и фруктозата играят толкова важна роля в механизма, не е изненадващо, че диетата играе критична роля в гликирането и по този начин на стареенето на кожата.

Може би по-изненадващо, проучванията показват, че консумацията на AGEs не е обвързана само със захарното съдържание в храната, но се влияе и от метода на готвене. Освен това, тъй като
връзката между диетата и стареенето е по-ясно характеризирана, множество диетични съединения се появиха като потенциални терапевтични кандидати за инхибиране на AGE-медиирани промени. В този преглед ние изследваме гликирането, тъй като то се отнася до стареенето на кожата, и подчертаваме доказателства, които демонстрират съществената роля на диетата в промяната на степента, до която свързаните с AGE процеси могат да променят най-големия орган на човешкото тяло.

Биохимични процеси в AGE формирането

Описано за първи път преди повече от век, гликирането води до поредица от прости и сложни не-ензимни реакции. В ключовия етап, известен като реакция на Maillard, електрофилните карбонилни групи на захарната молекула реагират със свободни аминогрупи на протеини, липиди или нуклеинови киселини, което води до образуването на Schiff база. Тази нестабилна основа на Шиф съдържа двойна връзка въглерод-азот, азотният атом е свързан с арилна или алкилова група. Основата на Schiff бързо претърпява повторно подреждане, за да образува по-стабилен кетоамин, наречен Amadori продукт. В този момент продуктът Amadori може: (1) да претърпи обратна реакция; (2) реагират необратимо с лизин или аргинин функционални групи, за да произведат стабилни AGEs под формата на протеинови адукти или протеинови омрежи; или (3) претърпяват допълнителни реакции на разпадане, като окисление, дехидратация и полимеризация, за да доведат до множество други AGEs. 13 AGE образуването се ускорява от повишена скорост на белтъчен оборот, хипергликемия, температури над 120 ° C (248 ° F) и присъствие на кислород, реактивни кислородни форми или активни преходни метали. 14.

AGE съдържат силно хетерогенна група молекули. Първият и може би най-добре познат физиологичен AGE, който е описан, е гликираният хемоглобин (хемоглобин А1С), сега широко използван за измерване на гликемичния контрол при диабет. Въпреки това, най-разпространената AGE в човешкото тяло, включително кожата, е карбоксиметил-лизинът (CML), който се образува чрез окислителна дегенерация на продуктите на Amadori или чрез директно добавяне на глиоксал към лизин. В кожата ХМЛ се открива в нормалния епидермис, остарялата и диабетна дерма и фотостареенето-актинична еластоза. 15-17 Други AGEs, открити в кожата, включват пентозидин, глиоксал, метилглиоксал, глюкопан, фруктозелизин, карбоксиетил-лизин, глиоксал-лизин димер и метилглиоксал-лизин димер. 18.

ВЪЗРАСТИТЕ и кожата

AGEs се натрупват в различни тъкани като функция, както и
маркер, от хронологична възраст. 19 Протеините с бавни обороти, като колаген, са особено податливи на модификация чрез гликиране. В действителност, колагенът в кожата има период на полуразпад около 15 години и по този начин може да претърпи до 50% увеличение на гликирането през живота на индивида. 20.

Колагенът е от решаващо значение не само за механичната рамка на кожата, но и за няколко клетъчни процеса и се нарушава от гликирането по множество начини. Първо, междумолекулното омрежване модифицира биомеханичните свойства на колагена, което води до повишена твърдост и уязвимост към механични стимули. 21 Второ, образуването на AGEs върху страничните вериги на колагена променя заряда на протеина и пречи на активните му места, като по този начин нарушава способността на протеина да взаимодейства правилно с околните клетки и матричните протеини. Трето, способността за превръщане на L-аргинин в азотен оксид, критичен кофактор в омрежването на колагеновите влакна, е нарушена. 23 И накрая, гликираният колаген е силно устойчив на разграждане от матрични металопротеинази (ММР). Това допълнително забавя процеса на обмен на колаген и заместване с функционални протеини. 24

Други кожни протеини на извънклетъчния матрикс са функционално засегнати от гликирането, включително еластин и фибронектин. Това допълнително комбинира дермална дисфункция, 18,25 като гликационно омрежен колаген, еластин и фибронектин не могат да бъдат възстановени като техните нормални аналози.

Интересното е, че модифицираният с ХМЛ еластин се среща най-вече в местата на слънчевата еластоза и почти липсва в защитената от слънцето кожа. Това предполага, че UV-лъчението може да медиира AGE образуването в някакъв капацитет или поне да направи клетките по-чувствителни към външни стимули. 26 Предполага се, че UV-лъчението постига това чрез образуването на супероксидни анионни радикали, водороден прекис и хидроксилни радикали. Това предизвиква оксидативен стрес и ускорява производството на AGEs. 27 AGEs самите са много реактивни молекули и могат да действат като донори на електрони при образуването на свободни радикали. Възникнали заедно с упадъка на ензимната система, която елиминира свободните радикали по време на процеса на стареене, тези свойства водят до „порочен цикъл“ на образуване на AGE в условията на излагане на UV лъчи.

Образувани както вътреклетъчно, така и извънклетъчно, AGE могат също да имат ефект върху вътреклетъчната молекулярна функция. В кожата е показано, че междинните нишки на фибробластите (виментин) и кератиноцитите (цитокератин 10) са податливи на модификация на гликирането. 28 Аналогично на разнообразната роля на колагена в кожата, междинните нишки са от съществено значение както за поддържането на цитоскелетната стабилност, така и за координацията на множество клетъчни функции. Фибробластите с гликиран виментин демонстрират намален контрактилен капацитет и се установява, че тези модифицирани фибробласти се натрупват в кожни биопсии на възрастни донори. 28

Всъщност общата клетъчна функция може да бъде нарушена при наличието на високи концентрации на AGEs. In vitro човешките дермални фибробласти показват по-високи нива на преждевременно стареене и апоптоза, което вероятно обяснява намаления синтез на колаген и протеин на извънклетъчната матрица, наблюдаван както в клетъчната култура, така и в биопсиите на възрастните кожни клетки. 29,30 По същия начин кератиноцитите, изложени на AGEs, изразяват повишени нива на провъзпалителни медиатори, страдат от намалена подвижност и също претърпяват преждевременно стареене в присъствието на AGEs. 31

В допълнение към междинните нишки, протеазомните машини и ДНК могат да бъдат подложени на гликиране. Протеазомната машина, която функционира за премахване на променените вътреклетъчни протеини, намалява
функционално in vitro, когато се лекува с глиоксал. 32 Подобни открития in vitro се наблюдават, когато човешките епидермални кератиноцити и фибробласти се третират с глиоксал, което води до натрупване на ХМЛ в хистони, разцепване на ДНК и в крайна сметка спиране на клетъчния растеж. 33

Освен модификацията на молекулярната физикохимия на гостоприемника, AGE също оказват вредни ефекти чрез свързването със специализирани клетъчни повърхностни рецептори, наречени рецептор за
ВЪЗРАСТИ (RAGE). RAGE е многолиганден протеин, който, когато се активира, може да задейства няколко клетъчни сигнални пътища, включително активирани от митогена протеинкинази (MAPKs), извънклетъчни сигнално регулирани кинази (ERK), фосфатидил-инозитол-3-киназа (PI3K) и ядрен фактор kappa -бета (NFκ-β) пътища. 34 Известно е, че тези пътища медиират различни патогенни механизми чрез промяна на регулаторите на клетъчния цикъл, генната експресия, възпаление и извънклетъчен протеинов синтез. 34 Не е изненадващо, установено е, че RAGE е силно експресиран в кожата и присъства на още по-високи нива както в изложени на ултравиолетови лъчи анатомични места, така и в състарена кожа. 35

Борба с AGE с диета

Преди близо 70 години Urbach и Lentz съобщават, че нивото на захар както в кръвта, така и в кожата намалява с диета с ниско съдържание на захар. 36 Въпреки че по това време значението му не беше оценено, това откритие демонстрира типична връзка между диетата и здравето на кожата. Сега разбираме, че храната е източник както на монозахариди, които в големи количества катализират производството на AGEs в организма, така и на предварително получени AGEs. 37

Изготвените AGE се абсорбират от червата с приблизително 30% ефективност. След това те могат да влязат в циркулацията, където могат да предизвикат омрежване на протеини, възпаление и вътреклетъчен оксидативен стрес. Крайният резултат е усилването на подобен „порочен кръг“, който може да бъде толкова вреден, колкото консумацията на излишна диетична захар 38 Интересното е, че предварително получените AGEs са в голяма степен резултат от екзогенен синтез, медииран от процеса на приготвяне на храната. Известно е, че методите на скара, пържене, пържене на дълбоки мазнини и печене произвеждат по-високи нива на AGEs в храната. За разлика от това, методите за приготвяне на водна основа, като варене и пара, произвеждат логаритмично по-ниско количество AGE. 39

Диета с ниско съдържание на AGEs корелира с намаляване на възпалителните биомаркери (т.е. фактор на туморна некроза-алфа, интерлевкин-6 и С-реактивен протеин) при пациенти с диабет при хора, както и подобряване на зарастването на рани и други свързани с диабета последствия при мишки. 40,41 Други автори цитират относително младежкия външен вид, който често се свързва с възрастното азиатско население, като доказателство за дългосрочното въздействие на използването на готварски практики на водна основа, характерни за азиатското готвене. 37

Строгият гликемичен контрол за период от 4 месеца може да доведе до намаляване на образуването на гликиран колаген с 25%. 37,38 Консумацията на диета с ниско съдържание на захар, приготвена чрез водни методи за готвене, би ограничила както консумацията на предварително оформени екзогенни AGES, така и ендогенното производство чрез физиологично гликиране. Избягването на храни, които водят до по-високи нива на AGEs, като понички, месо на барбекю и бели безалкохолни напитки с тъмен цвят, може да бъде ефективна стратегия за забавяне на „увисването на захарта“. 39

Диета с ниско съдържание на AGEs корелира с намаляване на възпалителните биомаркери (т.е. фактор на туморна некроза-алфа, интерлевкин-6 и С-реактивен протеин) при пациенти с диабет при хора, както и подобряване на зарастването на рани и други последствия, свързани с диабета при мишки. 40,41 Други автори посочват относително младежкия външен вид, който често се свързва с възрастното азиатско население, като доказателство за дългосрочното въздействие на използването на готварски практики на водна основа, характерни за азиатското готвене. 37

Строгият гликемичен контрол за период от 4 месеца може да доведе до намаляване на образуването на гликиран колаген с 25%. 37,38 Консумацията на диета с ниско съдържание на захар, приготвена чрез водни методи за готвене, би ограничила както консумацията на предварително оформени екзогенни AGES, така и ендогенното производство чрез физиологично гликиране. Избягването на храни, които водят до по-високи нива на AGEs, като понички, месо на барбекю и бели безалкохолни напитки с тъмен цвят, може да бъде ефективна стратегия за забавяне на „увисването на захарта“. 39

Интересно е, че няколко кулинарни билки и подправки се смятат за способни да инхибират ендогенното производство на AGEs (по-специално индуцирана от фруктоза гликиране). Те включват
канела, карамфил, риган и бахар. 42 Други диетични съединения, които са свързани с инхибиране на образуването на AGE въз основа на данни in vitro и предварителните животински модели включват джинджифил, чесън, α-липоева киселина, карнитин, таурин, карнозин, флавоноиди (напр. Катехини от зелен чай), бенфотиамин, α -токоферол, ниацинамид, пиридоксал, натриев селенит, селенова мая, рибофлавин, цинк и манган. 42-44 Косметичната индустрия е забелязала тези данни и няколко наскоро пуснаха локални продукти, съдържащи карнозин и α-липоева киселина, с твърдения, свързани с образуването на анти-AGE. 38 Въпреки това липсват данни дали локалното приложение на тези съединения е толкова ефективно, колкото диетичното доставяне при забавяне на процеса на стареене.

Тъй като гликирането се ускорява в присъствието на реактивни кислородни видове, антиоксидантите теоретично трябва да бъдат ефективни при ограничаване на производството на нови AGE. Те също могат да повлияят на AGE-индуцирано увреждане на тъканите. Едно интригуващо проучване разглежда ефектите на антиоксиданта ресвератрол. Популярно известен с изобилието си от червено вино, ресвератролът е естествен фенол, произведен от няколко растения в отговор на нараняване и се намира в кожата на гроздето, боровинките, малините и черницата. В едно проучване ресвератролът инхибира индуцираната от AGE пролиферация и активност на синтеза на колаген в съдови клетки на гладката мускулатура, принадлежащи на плъхове от инсултпроне. 45 Друго проучване установи, че намалява честотата на разкъсване на ДНК в миши ооцити, третирани с метилглиоксал. Въпреки че ресвератролът не изглежда да обърне самия процес на гликиране, тези проучвания предполагат, че той може да намали индуцираното от AGE увреждане на тъканите. 46 Въпреки че тези открития са обещаващи, доколкото ни е известно, тези лабораторни резултати все още не са демонстрирани в изследвания върху хора.

В едно от малкото проучвания при хора, успешно проведени върху антиреактивни терапевтични средства, добавянето на L-карнитин в продължение на 6 месеца при пациенти на хемодиализа значително намалява нивата на AGEs в кожата. 47 L-карнитинът, който естествено се съдържа в месо, птици, риба и млечни продукти, е антиоксидант. Освен това, той може да функционира синергично за неутрализиране на оксидативния стрес, когато се прилага с α-липоева киселина. 48

Оправдава се да се спомене, че ограничаването на калориите в храната, най-ефективната стратегия за забавяне на общия процес на стареене, познато досега, може да функционира до известна степен чрез предотвратяване на натрупването на AGE в човешкото тяло. Калорийното ограничение може да намали нивата на AGEs, открити в колагена на кожата на плъхове и мишки, и е довело до увеличена продължителност на живота при модели на мишки. 49,50

Заключение: Препятствия и бъдещи насоки

Очевидно има изобилие от данни in vitro и шепа открития in vivo животни, които подкрепят различни варианти за диетична терапия, насочена срещу „захарното увисване“. Проучванията при хора обаче са ограничени от логистични, етични и присъщи проблеми на дизайна на изследването. В стимулиращ коментар като част от обзорна статия за противоречия в процесите на стареене и хранене, Draelos пише за разочароващите пречки, които е срещнала, когато се е опитвала да проучи въздействието на добавките с витамин С върху здравето на кожата. 38 Примери за проблеми, пред които е изправена, включват: идентифициране на съоръжение, което предлага достъпни измервания на нивата на витамин С не само в серума, но и в кожата; разработване на етично проучване, което да включва контролно рамо, изискващо субектите да се придържат към диета, бедна на витамин С, без никакви добавки; и осигуряване на спазването от страна на участниците на протокола за диета и добавки, като същевременно минимизират объркващите фактори. Повечето от тези предизвикателства съществуват и в проучвания върху хора, необходими за идентифициране и/или за проверка на базирани на факти диетични стратегии в борбата със стареенето на кожата, медиирано от гликация.

Въпреки това, ролята на диетата при стареенето на кожата е неоспорима. Тъй като нашето разбиране за това как натрупването на AGEs засяга бързо нарастващия брой патологии, неизбежно е нашите методи за изследване да се развият, за да се справят по-добре с предизвикателствата, които в момента изглеждат толкова обезсърчаващи. Например, изследователска група съобщи в началото на 2014 г., че са успели успешно да създадат модел на реконструирана кожа, модифицирана от гликиран колаген, за да идентифицират биологични модификации както на епидермални, така и на дермални маркери. 51 Може би създаването на in vitro модел, който изчерпателно и точно представя състарената човешка кожа, ще послужи като следващата стъпка при превеждането на терапевтичните открития от пейка до легло.

Междувременно осъзнаването на критичното въздействие на AGEформацията както при диабетици, така и при недиабетици трябва да бъде разширено върху всички пациенти, независимо от текущото им здравословно състояние. Тази задача започва с клиницистите. Диетичното консултиране трябва да бъде включено в нашите редовни взаимодействия с пациентите, заедно с основните дискусии относно UV защитата и избягването на тютюн. В крайна сметка това са трите най-важни известни екзогенни фактора на стареене. Общото им групиране отразява тяхната взаимосвързана природа и съвместното им действие за нарушаване на хомеостазата.