Група за изследване на метаболизма и храненето, WELBIO - Валонски отлични постижения в областта на науките за живота и биотехнологиите, Институт за изследване на наркотици Louvain, Université catholique de Louvain, Брюксел, Белгия

Кореспонденция: Патрис Д. Кани

Група за изследване на метаболизма и храненето, WELBIO - Валонски отлични постижения в областта на науките за живота и биотехнологиите, Институт за изследване на наркотици Louvain, Université catholique de Louvain, Брюксел, Белгия

Група за изследване на метаболизма и храненето, WELBIO - Валонски отлични постижения в областта на науките за живота и биотехнологиите, Институт за изследване на наркотици Louvain, Université catholique de Louvain, Брюксел, Белгия

Кореспонденция: Патрис Д. Кани

Група за изследване на метаболизма и храненето, WELBIO - Валонски отлични постижения в областта на науките за живота и биотехнологиите, Институт за изследване на наркотици Louvain, Université catholique de Louvain, Брюксел, Белгия

Резюме

Съкращения

1. Въведение

Нарастващото разпространение на затлъстяването се превръща в световен проблем. Полученото в резултат увеличение на свързаните метаболитни нарушения, като диабет тип 2, инсулинова резистентност, метаболитно възпаление и безалкохолни мастни чернодробни заболявания, са основните рискови фактори за кардиометаболитни нарушения и различни видове рак.

Въпреки че основните причини за наднорменото тегло, затлъстяването и свързаните с тях разстройства се крият в неадекватни хранителни навици и физическо бездействие, няколко други фактори на околната среда също стават признати за важни. През последните 10 години чревните микроорганизми (т.е. чревната микробиота) са привлекли значително внимание. От десетилетия знаем, че хората се състоят от „само“ 10 трилиона клетки, докато 100 трилиона микробни клетки се намират в нашите черва 1. Благодарение на неотдавнашното развитие на аналитичните инструменти, сега ни е позволено да разберем по-добре състава на човешката чревна микробиота и по този начин нейното отражение върху физиологията на гостоприемника 2. Първият каталог от 3,3 милиона ненужни гени, кодирани от нашите чревни микроби, беше публикуван през 2010 г. 3; този каталог сега е разширен до 10 милиона 4. Въпреки този важен напредък, постигнат благодарение на метагеномичните анализи, много ключови отворени въпроси остават без отговор: как се развива чревната микробиота, как чревната микробиота влияе върху нашия метаболизъм? Как диетичните фактори допринасят за оформянето на тази микробна общност и тези ключови характеристики водят до появата на метаболитни нарушения?

Няколко неотдавнашни прегледи обсъдиха настоящите знания за подробен състав на чревната микробиота по време на затлъстяване, диабет тип 2 и свързани заболявания. В допълнение, различни механизми като въздействието на късоверижни мастни киселини, жлъчни киселини или специфични метаболити (напр. TMAO) са широко обсъждани (за преглед: 5-12). Нещо повече, патобионтите като Билофила наскоро бяха идентифицирани 13, 14. Въздействието на специфични пробиотични бактерии в контекста на метаболитния синдром наскоро беше прегледано при хора и при гризачи 15, 16. Поради гореспоменатите прегледи в настоящия ръкопис ще се съсредоточим накратко върху историята по отношение на въздействието на диетичните липиди върху чревна микробиота състав. След което ще обсъдим и последните данни относно въздействието на диетата върху ентеротипите, както и концепцията за нисък брой на гените (LGC) и висок брой на гените (HGC) при затлъстяване и свързани заболявания. Накрая ще обсъдим последните данни относно въздействието на Akkermansia muciniphila относно затлъстяването и метаболизма, бактерия, особено интересна в този контекст.

1.1 Диетичните липиди модулират чревната микробиота: Фокус върху изследвания върху гризачи

1.2 Диета, микробно разнообразие и метаболитни нарушения: Фокус върху изследвания върху хора

1.3 Модулация на чревната микробиота и специфични отговори на гостоприемника

Ако приемем, че съставът на чревната микробиота и нейният метаболитен капацитет пряко допринасят за регулиране на метаболизма на гостоприемника е широко приет 26, 51, 52; обаче механизмите, включени в тези сложни кръстосани събития, едва започват да се появяват. Тук ще ограничим дискусията си до механизми, открити в предклинични проучвания и включващи появата на нискостепенно възпаление и метаболитни нарушения, свързани със затлъстяването.

когато

Заедно тази работа, комбинирана с други проучвания, ни накара да идентифицираме нови пътища, по които чревните микроби взаимодействат с клетките гостоприемници и обратно, като по този начин водят до промени в чревната бариера и метаболитно възпаление.

Заедно тези открития категорично предполагат, че определени чревни микроби като A. muciniphila допринасят за поддържането на чревната бариера чрез няколко допълнителни механизма, включително производството на късоверижни мастни киселини и регулирането на транскрипционен фактор или гени, контролиращи клетъчния цикъл, липолиза и ситост, както е описано наскоро от Apajalahti et al. 78. Reunanen и сътр. разшири предишните ни констатации in vivo 74 чрез показване инвитро (т.е. модели Caco ‐ 2 и HT ‐ 29 човешки клетъчни линии на дебелото черво), че A. muciniphila прилепва към чревния епител и укрепва чревната бариера, като взаимодейства с лигавицата на гостоприемника, но не и с човешката слуз на дебелото черво 79 .

Въпреки това бяха открити няколко полезни асоциации A. muciniphila и метаболизма, други доклади са установили сред другите бактерии по-голямо изобилие от A. muciniphila в модели на рак на дебелото черво 80. Ситуациите на гладно и глад са свързани с по-голямото изобилие на тази бактерия 81, 82, като по този начин дали тази връзка е свързана с етиологията на такива заболявания или е последица от промяна в хранителните навици при такива патологии, се изискват допълнителни изследвания.

Независимо от това, в съответствие с данните, получени при гризачи, наскоро показваме при затлъстели хора, че в базалното състояние изобилието от A. muciniphila е обратно свързано с плазмените нива на глюкоза на гладно, натрупването на висцерални мазнини и диаметъра на адипоцитите в подкожната мастна тъкан 83. По-точно, субекти с по-високо генно богатство (HGC) и A. muciniphila изобилието имат по-ниска глюкоза на гладно, триглицериди и по-нисък състав на тялото. В допълнение, при ограничаване на калориите, затлъстели индивиди с по-високо изходно ниво A. muciniphila показа по-добре подобрени маркери за инсулинова чувствителност и други кардиометаболитни рискови фактори 83. По този начин, дали специфични интервенции, като хранителни вещества, повишаващи чревните нива на A. muciniphila или неговото администриране, представляват интерес и заслужават по-нататъшно разследване при хората.

Инструментите, обобщени по-горе, подкрепят схващането, че промяната на чревната микробиота може да повлияе метаболитното възпаление на гостоприемника, вероятно чрез въздействие върху функцията на бариерната функция на червата. Човек обаче ще твърди, че откриването на взаимодействия между специфични бактерии или хранителни фактори и метаболизма на гостоприемника е по-скоро ограничено до една част от пъзела. Например, от гледна точка на гостоприемника, механизмите, водещи до повишено възпаление, натрупване на мазнини, инсулинова резистентност, чернодробна стеатоза и дисфункция на чревната бариера след консумация на мазнини, не са напълно изяснени. По този начин специфичните взаимоотношения с чревната микробиота, участващи в появата на тези заболявания, все още са предмет на дебат.

1.4 Диалозите между гостоприемника и микробите контролират енергийната хомеостаза

Чревният епител е първият орган в контакт с храната и хранителните вещества. Този орган се счита и за най-голямата обменна повърхност както с външните, така и с чревните бактерии. Въпреки че ролите на по-голямата част от TLR са известни (напр. Специфично разпознаване на патогени, като бактерии, вируси или компоненти на такива микроорганизми), многобройни проучвания са изследвали въздействието на събарянето на един или друг от TLR в едно цяло организъм в контекста на затлъстяване и диабет тип 2 20, 22, 25, 84-90. Въпреки това, вродената чревна имунна система е вероятно един от най-големите фактори, участващи във взаимодействията между чревните микроби и гостоприемника; следователно специфичността на органите (т.е. червата) на такива комуникации също е от съществено значение.

По същия начин, скорошно проучване на Chassaing et al. показва, че поглъщането на диетични емулгатори (т.е. карбоксиметилцелулоза и полисорбат 80) драстично е променило лигавицата на червата. Те открили, че хроничното поглъщане на такива съединения намалява дебелината на слузния слой и участва в появата на чревни възпаления, затлъстяване и диабет. Тези ефекти са свързани с повишен прием на храна от неизвестен произход. Интересното е, че в съответствие с предишни проучвания, описани в този преглед, това проучване подчертава предполагаемите връзки между слузния слой (т.е. намалена дебелина), чревните микроби и метаболизма на гостоприемника 91 .

Въпреки че тези изследвания са обнадеждаващи, са необходими многобройни по-нататъшни работи, за да се очертаят специфичните механизми, допринасящи за този фенотип. Например, какви са бактериите и/или метаболитите, увеличаващи енергийните разходи? Включени ли са метаболити на гостоприемника в този ефект?

2 Заключение

Като цяло настоящата литература предоставя доказателства, че съществуват симбиотични комуникации не само между чревните микроби и гостоприемника, но и между гостоприемника и микробите. Тези кръстосани разговори се регулират от прецизно настроени механизми, водещи до толерантност на коменсалите и чрез подбор на предполагаеми полезни микроби.

Както хранителните навици, така и присъщите параметри на гостоприемника (напр. Генетичен, имунитет) пряко допринасят за формирането на чревната микробиота. Въпреки това, докато някои фактори изглеждат стабилно стабилни, като ентеротипове, някои други са по-податливи на промяна в рамките на часове, като микробни сигнатури (т.е. производство на метаболит или специфични таксони). И накрая, неотдавнашните предклинични интервенции показаха, че чревните епителни клетки и имунитетът допринасят за промяна на метаболитния статус според погълнатите хранителни вещества.

По този начин, макар че е почти невъзможно да предоставим цялостен поглед върху диалога, съществуващ между нас и нашите обитатели на червата на този етап от настоящите познания, все още имаме възможност да приспособим диетичните си навици към специфични храни или хранителни вещества, податливи на модулиране на чревната микробиота (напр. пребиотици, пробиотици, полифеноли 15, 16, 77) за подобряване на хранителния режим и здравните резултати.

Благодарности

P.D.C. е научен сътрудник във FRS ‐ FNRS (Fonds de la Recherche Scientifique), Белгия. А. Е. е докторант в FRS ‐ FNRS, Белгия. P.D.C. е получател на безвъзмездни средства от FNRS (конвенция J.0084.15, конвенция 3.4579.11), PDR (Projet de Recherche, конвенция: T.0138.14) и ARC (Action de Recherche Concertée - Communauté française de Belgique конвенция: 12/17‐ 047). Тази работа беше подкрепена от Fonds de la Recherche Scientifique - FNRS за FRFS ‐ WELBIO под грант: WELBIO ‐ CR ‐ 2012S ‐ 02R. Тази работа се подпомага отчасти от фондовете InBev-Baillet Latour (Безвъзмездна помощ за медицински изследвания 2015). P.D.C. е получател на ERC Starting Grant 2013 (Европейски изследователски съвет, Starting grant 336452-ENIGMO).

Авторите не са декларирали конфликт на интереси.