Хелге Л. Валдум

Катедра по изследване на рака и молекулярна медицина, Медицински факултет, Норвежки университет за наука и технологии, Трондхайм, Норвегия

Per M. Kleveland

Катедра по изследване на рака и молекулярна медицина, Медицински факултет, Норвежки университет за наука и технологии, Трондхайм, Норвегия

Ойщайн Ф. Сордал

Катедра по изследване на рака и молекулярна медицина, Медицински факултет, Норвежки университет за наука и технологии, Трондхайм, Норвегия

Резюме

Helicobacter pylori (Hp) е основната причина за гастрит, язвена болест и рак на стомаха. Все още има въпроси без отговор, свързани с взаимодействието между Hp и човека, като например това, което определя чувствителността към първоначалната инфекция и механизмите за канцерогенния ефект. Първоначалната инфекция изглежда изисква времева стомашна хипоацидност. За да оцелее Hp в стомашния лигавичен слой, е необходима известна киселинност. Самият Hp вероятно не е директно канцерогенен. Само когато предизвиква оксинтично възпаление на лигавицата и атрофия с хипоацидност, Hp предразполага към рак на стомаха. Gastrin най-вероятно играе централна роля в Hp патогенезата на язва на дванадесетопръстника и рак на стомаха.

Производството на киселина в горните части на стомашно-чревния тракт е запазено по време на филогенезата [Johnsen, 1998], отразявайки важността на основната функция на стомашния сок; това е убиване на погълнати микроорганизми [Wilder-Smith et al. 1992]. Нормалният стомашен сок създава враждебна среда за микроорганизмите, правейки луминалното съдържание на стомаха, както и тънките черва относително стерилни. Възпалението на стомашната лигавица е било толкова разпространено преди няколко десетилетия [Siurala et al. 1968], че гастритът дори се счита за естествена последица от стареенето. Въпреки това беше доста рано признато, че гастритът е свързан с рак на стомаха, тъй като ракът на стомаха се развива само в стомаха с гастрит [Morson, 1955]. Следователно беше голям пробив, когато беше показано, че инфекцията с Helicobacter pylori (Hp) е основната причина за гастрит [Marshall and Warren, 1984]. Въпреки че са изминали повече от 25 години, откакто е осъзната централната роля на Hp в патогенезата на горните стомашно-чревни заболявания, все още има нерешени въпроси, свързани с взаимодействието между Hp и гостоприемника, като механизма за канцерогенния ефект и чувствителността към Hp инфекция. Тази статия има за цел да направи кратък преглед на взаимодействията между Hp и хората.

Остра инфекция от Helicobacter pylori

helicobacter

Различните фази на връзката между хеликобактер и стомашна киселина.

(а) Първоначалната инфекция се улеснява от намалена стомашна киселинност. (б) Първоначалната инфекция причинява намаляване на стомашната киселинност. (в) Въпреки че инфекцията продължава, стомашната киселинност по някаква причина се възстановява. (г) Когато Hp инфекцията причинява атрофия на оксинтичните жлези, секрецията на стомашна киселина намалява. д) Когато оксинтичната атрофия е толкова изразена, че не се достига достатъчна киселинност на стомаха, се развива хипергастринемия и пациентът е едновременно предразположен към рак на стомаха.

По този начин стомашната киселинност вероятно има защитна роля в защитата срещу първоначалната Hp инфекция. Използването на инхибитори на секрецията на стомашна киселина при малки деца, за което напоследък се съобщава, че предразполага към инфекция с Clostridium [Nylund et al. 2014], може също да направи тези деца по-податливи на Hp инфекция.

Механизми на хипоацидност по време на първоначалната инфекция

Курсът на остър Hp гастрит или епидемична хипохлорхидрия, който се използва синонимно, може да продължи седмици или месеци [Marshall et al. 1985; Морис и Никълсън, 1987; Ramsey et al. 1979]. Механизмът на намалената стомашна киселинност в острата фаза на Hp инфекция не е известен, но са замесени свойствата както от самата Hp, така и от възпалението, което тази инфекция провокира [Calam, 1995] [Фигура 1 (b)]. По този начин, Hp инфекцията може да индуцира производството на цитокини като интерлевкин (IL) -1β [Noach et al. 1994] с инхибиторен ефект върху секрецията на стомашна киселина [Wallace et al. 1991]. Директен ефект върху секрецията на киселина от самия Hp се подкрепя от проучвания върху изолирани париетални клетки [Cave and Vargas, 1989]. Сред Hp-производни фактори, участващи в намаляването на стомашната киселинност по време на остра инфекция, са NH3, мастни киселини или вещество, имащо инхибиторно действие върху H +/K + -ATP-азата [Calam, 1995]. В продължение на повече от 20 години е доказано, че Hp и мастните киселини, произведени от Hp, блокират H +/K + -ATP-ase [Beil et al. 1994] и по-скоро, че Hp потиска и експресията на протонната помпа [Saha et al. 2010]. Някои цитокини, освободени от възпалението, също могат да имат силен ефект върху киселинната секреция [Saperas et al. 1990].

Преход към хронична инфекция

Не знаем със сигурност, но преобладаващата хипотеза е, че веднъж заразен, Hp гастритът става хроничен; ако не, Hp се унищожава чрез лечение. Преходът от остър гастрит към хроничен се съпровожда от възстановяване на секрецията на стомашна киселина [Ramsey et al. 1979; Морис и Никълсън, 1987]. Какво обаче се случва в стомаха в тази фаза не е известно. Освен това, защо инфекцията е ограничена до антралната лигавица при някои пациенти, докато пан-гастритът се появява при други, е неизвестно, въпреки че разликите в киселинността на лигавицата могат да играят роля. Оралното разпространение на инфекция, причинено от инхибиране на секрецията на стомашна киселина [Logan et al. 1995] също предполага, че местната киселинност играе роля в разпределението на Hp инфекцията.

Спиралната форма и бичурите помагат на Hp да пробие в лигавичния слой [Calam, 1995], където има градиент на рН, дължащ се на Н +, дифузиращ от луминалната страна, и HCO3 - от епителните клетки. Hp зависи от почти неутрално pH, за да процъфтява; уреазната активност на Hp [Marshall et al. 1990] увеличава pH в близост, като по този начин прави възможно Hp да оцелее на по-кисело място. В много отношения леко киселата среда е идеална за растежа на Hp, тъй като нейното производство на NH3 в противен случай би могло да предизвика твърде алкална среда за бактерията [Scott et al. 1998].

Има съобщения, които показват, че антралната Hp инфекция може да има трофични (положителни или отрицателни) ефекти върху G и особено D клетки [Moss et al. 1992], което се очаква да повлияе на отделянето на гастрин дори при неутрално рН. В този контекст трябва да се припомни, че невроендокринните (NE) клетки имат дълъг живот [Fossmark et al. 2005] и по този начин всеки ефект може да продължи дълго време след изкореняването на Hp. Трофичните ефекти могат да бъдат причинени от хронични ефекти на алкализиране от амония. Следователно е трудно да се изключи от настоящата литература, че ефектът на Hp върху освобождаването на гастрин не се причинява от активността на уреазата. Дали H + влияе пряко на G клетката или антралната D клетка не е уредено, но не е важно от функционална гледна точка. Както G клетката, така и антралната D клетка са от отворен тип и по този начин се влияят от стомашното съдържание. От това е вероятно освобождаването на гастрин от G клетката да бъде повлияно както директно от стомашното съдържание, така и индиректно чрез соматостатин от D клетки. Съществуват обаче индикации за увеличаване на антралния гастрин и спад на антралния соматостатин при пациенти, заразени с Hp [Odum et al. 1994]

Преди това се предполагаше, че язви на дванадесетопръстника се развиват на петна от стомашна метаплазия [Carrick et al. 1989]. Пациентите с гастрином обаче развиват язви без Hp инфекция [Weber et al. 1997], показващи, че повишената киселинна секреция е достатъчна за индуциране на пептични язви. Трябва да се добави, че степента на повишаване на гастрина в кръвта при пациенти с язва на дванадесетопръстника е малка [Lanzon-Miller et al. 1987] поради ограничаването на освобождаването на гастрин чрез повишаване на стомашната киселинност [Walsh et al. 1975], провокиран от малката кота гастрин. Чувствителността към гастрина по отношение на основното му физиологично действие, т.е. стимулиране на освобождаването на хистамин от ECL клетката, е много висока [Sandvik and Waldum, 1990]. Следователно при повечето пациенти с язва на дванадесетопръстника няма хипергастринемия, но въпреки това известна неподходяща хипергастринемия по отношение на стомашната киселинност [Smith et al. 1990]. Съществува доклад за случай, описващ повишена секреция на стомашна киселина и умерена хипергастринемия при двама пациенти с пептична язва, при които секрецията на гастрин и стомашна киселина са паднали до нормални нива след ерадикация на Hp [Metz et al. 1995]. Механизмът за по-високите стойности на гастрин от очакваните от стомашната киселинност при тези двама пациенти не е обяснен.

Механизъм за хиперсекреция на киселина при пациенти с язва на дванадесетопръстника, свързана с Hp

Може да се заключи, че объркването, свързано с механизмите за Hp-индуцирана неподходяща хипергастринемия и киселинна хиперсекреция, се дължи главно на трофичните промени, индуцирани върху дългоживеещите NE клетки. Освен това неправилното виждане за регулирането на секрецията на стомашна киселина по време на повечето от тези проучвания също е допринесло за недоразумения.

Нр и рак на стомаха

Hp и гастрином

Повечето пациенти с пептична язва, дължаща се на гастрином, не са заразени с Hp [Weber et al. 1997], демонстрирайки, че само повишената секреция на стомашна киселина е достатъчна за провокиране на пептични язви. Гастриномите рядко се проявяват преди зряла възраст [Soga and Yakuwa, 1998], докато Hp инфекцията най-често се проявява през детството [Thomas et al. 1999]. По-ниската честота на Hp инфекции при пациенти с гастрином в сравнение с контролите, съответстващи на възрастта, показва, че повишената стомашна киселинност може да унищожи Hp.

Hp и хипоацидност/анацидност

По време на ранните фази на оксинтичен гастрит, причинен от Hp, секрецията на стомашна киселина може да бъде само умерено намалена и ерадикацията на Hp дори при пациенти с известна степен на атрофия може да увеличи секрецията на киселина [Tari et al. 2007]. При пациенти с пан-гастрит и оксинтична атрофия, Hp може да не се открие [Karnes et al. 1991]. Предполага се, че Hp не може да живее при тези условия. Hp може да е заменен от други микроорганизми, които могат да живеят в тази ситуация в стомаха, или алтернативно, производството на NH3 от Hp уреаза създава местна среда, твърде алкална за самия агент в стомаха без киселина [Marshall et al. 1990]. Ролята на киселината за Hp да процъфтява също се демонстрира от ефектите на киселинното инхибиране в комбинация с антибиотици при ликвидирането на Hp [Unge et al. 1989], както и възможното перорално разпространение в стомаха по време на лечение с инхибитори на секрецията на стомашна киселина [Logan et al. 1995]. Интересното е, че новият инхибитор на секрецията на стомашна киселина, вонопразан, принадлежащ към конкурентни на калий блокери на киселина и вероятно по-ефективен за инхибиране на киселинната секреция от блокерите на протонната помпа, изглежда е по-ефективен в комбинация с антибиотици за унищожаване на Hp в сравнение с протон- инхибитори на помпата [Murakami et al. 2016].

Заключение

Може да се заключи, че Hp зависи от временната хипоацидност или киселинност за своята първична инфекция, но киселинността да оцелее за дълго време. Hp инфекцията в антралната лигавица причинява язви на дванадесетопръстника, индуцирани от повишена секреция на стомашна киселина, поради леко повишено отделяне на гастрин от G клетките, вероятно поради производството на NH3, провокирано от уреазата. При заразяване на оксинтичната лигавица, причиняваща възпаление, функциите (лигавицата и производството на HCO3−) на повърхностните клетки се намаляват, което предразполага към стомашна пептична язва. Дългосрочната инфекция на оксинтичната лигавица причинява атрофия и изразена намалена секреция на стомашна киселина, което води до стомашна хипоацидност и изразена хипергастринемия, която вероятно предразполага към рак на стомаха. HP не оцелява при прекалено кисели (пациенти с гастрином) или в анациден стомах.

Взаимодействията между Hp и стомаха са много сложни, но сега разбираме патогенезата на повечето заболявания в стомаха и дванадесетопръстника, тъй като Hp играе централна роля в повечето от тези състояния.

Бележки под линия

Финансиране: Това изследване не е получило конкретна безвъзмездна помощ от която и да е агенция за финансиране в публичния, търговския или нестопанския сектор.

Изявление за конфликт на интереси: Авторите заявяват, че няма конфликт на интереси.

Информация за сътрудника

Хелге Л. Валдум, Катедра по изследване на рака и молекулярна медицина, Медицински факултет, Норвежки университет за наука и технологии, Трондхайм, Норвегия.

Per M. Kleveland, Катедра по изследване на рака и молекулярна медицина, Медицински факултет, Норвежки университет за наука и технологии, Трондхайм, Норвегия.

Øystein F. Sørdal, Катедра по изследване на рака и молекулярна медицина, Медицински факултет, Норвежки университет за наука и технологии, Трондхайм, Норвегия.