Отдел по чернодробни болести, Медицинско училище Icahn в планината Синай, Ню Йорк, Ню Йорк

Адресна кореспонденция и заявки за повторно отпечатване до:

Татяна Кушнер, доктор по медицина, MSCE, Медицинско училище Icahn в планината Синай, Отдел по чернодробни болести, One Gustave L. Levy Place, Box 1123, Ню Йорк, Ню Йорк 10029

Norah Terrault, MD, M.P.H., Калифорнийски университет, Сан Франциско, чернодробни заболявания и трансплантация на черен дроб, 513 Parnassus Avenue, стая S ‐ 357, Сан Франциско, Калифорния 94117

Отдел по гастроентерология, Калифорнийски университет, Сан Франциско, Сан Франциско, Калифорния

Адресна кореспонденция и заявки за повторно отпечатване до:

Татяна Кушнер, доктор по медицина, MSCE, Медицинско училище Icahn в планината Синай, Отдел по чернодробни болести, One Gustave L. Levy Place, Box 1123, Ню Йорк, Ню Йорк 10029

Norah Terrault, MD, M.P.H., Калифорнийски университет, Сан Франциско, чернодробни заболявания и трансплантация на черен дроб, 513 Parnassus Avenue, стая S ‐ 357, Сан Франциско, Калифорния 94117

Отдел по чернодробни болести, Медицинско училище Icahn в планината Синай, Ню Йорк, Ню Йорк

Адресна кореспонденция и заявки за повторно отпечатване до:

Татяна Кушнер, доктор по медицина, MSCE, Медицинско училище Icahn в планината Синай, Отдел по чернодробни болести, One Gustave L. Levy Place, Box 1123, Ню Йорк, Ню Йорк 10029

Norah Terrault, MD, M.P.H., Калифорнийски университет, Сан Франциско, чернодробни заболявания и трансплантация на черен дроб, 513 Parnassus Avenue, стая S ‐ 357, Сан Франциско, Калифорния 94117

Отдел по гастроентерология, Калифорнийски университет, Сан Франциско, Сан Франциско, Калифорния

Адресна кореспонденция и заявки за повторно отпечатване до:

Татяна Кушнер, доктор по медицина, MSCE, Медицинско училище Icahn в планината Синай, Отдел по чернодробни болести, One Gustave L. Levy Place, Box 1123, Ню Йорк, Ню Йорк 10029

Norah Terrault, MD, M.P.H., Калифорнийски университет, Сан Франциско, чернодробни заболявания и трансплантация на черен дроб, 513 Parnassus Avenue, стая S ‐ 357, Сан Франциско, Калифорния 94117

Резюме

Хепатит С засяга все повече жени в детеродна възраст през последните няколко години в резултат на опиоидната епидемия. В този преглед обсъждаме ефекта от хепатит С върху резултатите от бременността, ефекта от бременността върху хепатит С, както и последиците за управлението на хепатит С по време на бременност.

уникална

Съкращения

Епидемиология на вируса на хепатит С при жени в детеродна възраст

От приблизително 3,5 милиона души, за които се смята, че имат хронична HCV инфекция, само 50% са наясно с диагнозата си, на 16% е предписано лечение и само 9% са постигнали траен вирусологичен отговор (SVR). 4 Мъжете превъзхождат жените по отношение на преобладаващите случаи на HCV, 5 но младите хора, които инжектират наркотици, включват значителен дял от жените в репродуктивна възраст. 2 Жените, които инжектират наркотици, изглежда имат по-висок риск от инцидент с HCV, вероятно поради по-висок риск от инжектиране в сравнение с мъжете. 6 Жените са по-склонни да бъдат инжектирани от други, по-често да бъдат инжектирани от сексуални партньори и по-вероятно да участват във високорисково сексуално поведение за наркотици, отколкото техните мъже.

Естествена история на HCV сред жените

Прогресията на HCV заболяването при жените може да се свърже и с антифибротичните ефекти на естрогените, като бременността може да има благоприятно въздействие върху дългосрочната прогресия на чернодробната фиброза и менопаузата (обратно, което води до по-ускорена прогресия). Алтернативно, намаленото разпространение на напреднала фиброза сред жените спрямо мъжете може да се дължи на по-ниската честота на кофактори за прогресия на чернодробното заболяване, като употребата на алкохол. 13-15

Влияние на HCV върху резултатите от майката и плода

Бременността има малък или никакъв съществен ефект върху прогресирането на активната HCV инфекция. Нивата на майчините серумни аминотрансферази са склонни да падат по време на бременност, което вероятно отразява по-малко имунореактивното състояние на бременността. Тези промени могат да бъдат свързани с влиянието на имуносупресивните цитокини, синтезирани по време на бременност. Може да настъпи незначително увеличение на HCV РНК, особено през втория и третия триместър. Повечето бременни жени имат минимални нива на фиброза, въпреки че може да се наблюдава напреднала фиброза. Проучванията, оценяващи хистологични промени, препартума срещу раждането, представят противоречива информация, но повечето благоприятстват доброкачествения ефект. В едно проспективно проучване на 145 жени в Британска Колумбия, които са били заразени с HCV и са били наблюдавани по време на бременност, показателят за фиброза-4 (FIB-4) изглежда се е увеличил по време на бременност. 17 Значението на резултатите от FIB-4 при бременност обаче не е потвърдено. Преходната еластография също не е одобрена за употреба по време на бременност в Съединените щати; следователно не са налични оценки на серийната фиброза при пациенти с HCV по време на бременност.

Последните проучвания показват, че HCV инфекцията при майката е рисков фактор за интрахепатална холестаза на бременността (ICP). В метаанализ на три проучвания, сборните шансове на ICP при бременни жени, които са били заразени с HCV, в сравнение с бременни жени, които не са били, са били 20.40 (95% CI, 9.39-44.33), въпреки че сред тези проучвания е налице значителна хетерогенност. 21 Въпреки че механизмът, който стои зад тази асоциация, не е напълно ясен, авторите предлагат няколко възможни обяснения, включително регулиране надолу чрез HCV на аденозин трифосфат-свързващ касетен транспортер мултирезистентен протеин 2 (MRP2), което би предизвикало неуспех в транспорта на токсични вещества и последващ дефект при транспортиране на жлъчката; този ефект върху MRP2 би се усложнил допълнително от високите нива на естроген и прогестерон по време на бременност. В допълнение, HCV виремията може да причини директни цитопатични ефекти върху жлъчните епителни клетки, създавайки среда, която улеснява появата на ICP в по-ранна гестационна възраст. Предвид засилената връзка с ICP, жените с HCV по време на бременност трябва да бъдат консултирани и образовани относно риска от развитие на ICP по време на бременност.

Перинатално предаване на HCV

Няколко проучвания са оценили скоростта на перинатално предаване на HCV. В голям метаанализ, включващ 109 проучвания, обобщената прогнозна скорост на предаване е 5,8% (95% ДИ, 4,2% -7,8%). 22 Коинфекцията на майката с ХИВ е най-важният предиктор за риск, с прогнозен процент на перинатално предаване от 10,8% (95% ДИ, 7,6% -15,2%). Само виремичните майки са изложени на риск от предаване; тези с анти-HCV, които са спонтанно изчистили HCV РНК или са били успешно лекувани, не са изложени на риск от предаване. По-високият вирусен товар на майката с HCV може да увеличи риска от предаване на HCV, 23 въпреки че не е установен праг. В допълнение, употребата на майки за инжектиране на наркотици се предлага като независим рисков фактор за перинатално предаване на HCV. 24 Едно потенциално обяснение за употребата на инжекционни лекарства като независим рисков фактор за перинатално предаване е, че употребата на инжекционни лекарства може да бъде свързана с по-голяма вероятност от остър хепатит по време на бременност (с по-висок титър виремия и липса на антитела в началото на инфекцията), което води до повишено риск от предаване. 25

Времето за предаване на HCV от майка на дете по време на бременност също е оценено. В проучване на 54 деца, заразени с HCV и тествани в рамките на 3 дни след раждането, 26 17 (31%) са били положителни през първите 3 дни от живота и следователно са придобили инфекция вътреутробно. Въпреки това, 37 (68%) са били отрицателни през първите 3 дни от живота и 27 са били положителни, когато са били тествани отново на 3 месеца, което предполага, че е настъпило късно вътрематочно или вътреродово предаване. По подобен начин, в проучване, проведено от Тосканската изследователска група за вирусна инфекция с хепатит С при деца, приблизително половината от 5% от децата, родени с HCV, са били положителни за HCV РНК при раждането, което предполага вътрематочна трансмисия (и не непременно вътреродова трансмисия). 27 Предаването на вируса след раждането чрез кърмене е рядко. 28 По този начин изглежда, че по-голямата част от предаването се случва в късния вътрематочен или в перирталния период. Необходими са обаче още проучвания, за да се определят точните механизми и време на предаване.

Интервенциите за намаляване на перинаталното предаване на HCV на новороденото са ограничени (Таблица 1). Въпреки че проучванията показват, че по-голямата част от предаването от майка на дете се случва по време на раждането или около него, не е установена ясна полза от цезаровото сечение. 29 Освен това избягването на кърменето не е свързано с намален риск от предаване от майка на дете. Две проучвания демонстрират потенциална връзка с продължителна продължителност на разрушени мембрани, 30, 31 водещи експерти да препоръчат цезарово сечение, ако разкъсването на мембраните е продължително или е необходимо инвазивно наблюдение. Обществото за майчина фетална медицина (SMFM) разработи насоки относно управлението на бременността при пациенти с HCV, за да отрази тези данни (Таблица 1). 32

Проучвания за съображения за бременност; Брой на жените Брой жени Сила на доказателства Резюме на констатациите Препоръка на SMFM
Избирателно кесарево сечение срещу вагинално раждане 4 кохортни проучвания 30, 54-56 2080 Ниска Няма разлики, но тенденции в противоположни посоки в най-качествените изследвания Не препоръчвайте C-сечение само за индикация на HCV
Всички разрези спрямо вагинално раждане 11 кохортни изследвания 24, 27, 31, 57-64 2 308 Умерен Няма асоциация
Амниоцентеза и CVS 3 кохортни проучвания 30, 54, 56 928 Недостатъчно Непоследователно, но едно добро качествено проучване (ИЛИ, 6.7; 95% ДИ, 1.1‐36.0) Консултирайте пациентите относно потенциалните рискове от амниоцентеза и CVS
Удължен ROM 2 кохортни проучвания 30, 31 245 Ниска Да с> 6 часа (ИЛИ 9,3; 95% ДИ, 1,5-1,8) Активно управление на труда, ако продължителен ROM за ускоряване на доставката
Кърмене 15 кохортни изследвания 24, 27, 30, 31, 54, 55, 59, 62-69 2,971 Умерен Няма връзка между кърменето и риска от предаване Не обезсърчавайте кърменето въз основа на положителен HCV статус
  • а Адаптиран от Cottrell et al. 29
  • Съкращения: Сечение, цезарово сечение; CVS, вземане на проби от хорионни вили; ROM, разкъсване на мембрани.

Антитела срещу HCV присъстват в кръвта на новороденото в резултат на пасивен плацентарен трансфер от заразени майки и могат да продължат през първите 12-15 месеца от живота. 33 По този начин перинаталното предаване, дефинирано от статуса на антитела, изисква устойчивостта на анти-HCV антитела до възраст над 18 месеца. Като алтернатива може да се постави ранна диагноза, като се използва тестване на HCV RNA, като присъствието на HCV RNA при бебе на възраст над 2 месеца е потвърдено при два различни случая на вземане на проби, което съответства на хроничната HCV инфекция при бебето. 34

HCV инфекция при деца

Перинаталното предаване е основният път на предаване сред децата и е отговорно за 60% -90% от случаите на HCV при деца. В САЩ около 23 000 до 46 000 деца живеят с хроничен HCV. 35 Въпреки това, скорошно проучване установи, че сред 1026 бебета, изложени на HCV, само 96 (9%) са били реално изследвани за HCV след раждането. 36 По същия начин, в проучване, проведено в университета в Питсбърг, само 96 от 323 (30%) деца на майки с HCV, които са били наблюдавани в педиатрична клиника, някога са били тествани за HCV, 36 и в потенциална кохорта от 879 жени с опиоиди нарушение на употребата, наблюдавано в специализирана акушерска клиника, само 180 (45%) са имали подходящо диагностично проследяване. 37 По този начин сред жените, за които е известно, че имат HCV по време или преди бременността, много деца често остават непроверени и може да са имали недиагностицирана HCV инфекция.

Ефектът от HCV инфекцията върху децата може да започне вътреутробно. Едно проучване оценява изложени на HCV новородени и установява, че те имат по-ниски нива на регулаторни Т клетки и скорости на клъстери на диференциация (CD) 4+ и CD8 + активиране на Т-клетки, както и по-ниски плазмени нива на възпалителни маркери от контролите, което предполага относително потискане на имунната активация при новородени, изложени на HCV. 38 Друго проучване предполага, че HCV може да се предаде на новороденото още през първия триместър, особено при жени, заразени с ХИВ, което потенциално би могло да има последици за ранното развитие на органите. 39 Ранното предаване би могло да доведе до дългосрочна толерантност към HCV антигени и загуба на специфична за патогена имунна компетентност, въпреки че има ограничени клинични данни в подкрепа на това.

Бременността е уникална възможност за ангажиране на жени в грижи за HCV

Бременността представлява време за ангажиране с медицински грижи и уникална възможност за идентифициране на HCV инфекция. Освен това, с разширяването на Medicaid, за да обхване жени по време на бременност и за перинатални грижи, 47 това може да е възможността да се ангажират уязвими групи от населението, включително жени, които инжектират наркотици. Като признава разликата в диагнозата, която тормози усилията за елиминиране в Съединените щати, новата препоръка на AASLD-IDSA за скрининг на всички жени по време на бременност трябва да бъде приветствана. 3

Освен това, тъй като бременността и перинаталният период може да са единственото време, когато жените имат здравно осигуряване, това може да е идеалната възможност за потвърждаване на виремия, оценка на стадия на заболяването и обсъждане на бъдещо лечение. При високорискови популации пациенти, като употребяващи инжекционни наркотици, лечението като превантивна стратегия, както и излекуване на HCV би могло да намали по-нататъшното предаване на други и да елиминира риска от предаване на HCV при бъдещи бременности. Всъщност тази уникална възможност за ангажиране на жените в грижа за HCV накара да се обмисли лечението на HCV по време на бременност. 3

Лечение на HCV по време на бременност

Оптималното време за лечение във връзка с бременността и превенцията на перинаталното предаване все още предстои да бъде определено. Предвид липсата на актуални данни за безопасност на DAA по време на бременност, насоките на AASLD-IDSA препоръчват лечение на HCV преди бременност или отложено до след бременност. Жените в детеродна възраст трябва да бъдат приоритетни за лечение, за да се предотврати бъдещо потенциално предаване на децата им. Въпреки това може да има потенциални ползи от лечението по време на бременност. Навременната антивирусна терапия може потенциално да намали перинаталното предаване, подобно на това, което се постига при лечението на третия триместър на майки с висока виремия с хроничен хепатит В. 47 Освен това, както беше подчертано по-рано, бременността може да бъде единственият момент, когато неосигурените жени имат здраве покритие и може да получи достъп до DAA лекарства. И накрая, повечето млади жени, които забременеят, нямат напреднала фиброза и следователно ще отговарят на условията за 8-седмичен курс на терапия с DAA, определен по време на третия триместър на бременността, когато потенциалният неблагоприятен ефект върху плода ще бъде сведен до минимум. От друга страна, безопасността на DAA по време на бременност все още не е установена и лечението по време на бременност не може да бъде препоръчано, докато не станат налични адекватни данни за безопасност.

Заключителни бележки и бъдещи указания

Разпространението на HCV сред бременните жени нараства в Съединените щати и последните препоръки от насоките на AASLD-IDSA са да се проверят всички бременни жени за HCV, независимо от рисковия профил. От друга страна, SMFM все още одобрява базиран на риска скрининг за HCV. 32 Усилията трябва да бъдат насочени към обединяване на тези препоръки между експертните сдружения, така че да се предостави ясна препоръка на доставчиците на акушерство, които ще извършват скрининг на бременни жени. Ако универсалната препоръка за скрининг на HCV бъде одобрена от SMFM, по-голям брой жени с HCV ще бъдат идентифицирани по време на бременност.

Концепцията за лечение на HCV по време на бременност изисква внимателно проучване на рисковете и ползите за майката и плода. Необходими са спешно повече данни за безопасността при употребата на DAA по време на бременност и ще се надяваме да бъдат достъпни в близко бъдеще, след като бъдат получени резултати от клинични изпитвания на DAA по време на бременност. Междувременно всички жени, изложени на DAA по време на бременност, особено при пациенти, заразени с HIV, могат потенциално да бъдат включени в Регистъра за антиретровирусна бременност, който проследява проспективно излагането на лекарства за HIV и HBV по време на бременност. 53 След като станат налични данни за безопасност, потенциалното лечение по време на бременност, особено при лица с висок риск, може да бъде оценено за всеки отделен случай.

Остава да се определи дали лечението по време на бременност ще повлияе на перинаталното предаване. Следователно трябва да се положат всички усилия за лечение на жени в детеродна възраст преди бременността. Трябва да се извърши консултация преди забременяване и да се препоръча отлагане на бременността до завършване на терапията с DAA, ако е възможно. Ефикасността на DAAs не се очаква да намалее по време на бременност, но това също остава отворен въпрос. Текущите опити на DAA за деца на възраст под 3 години, ако бъдат успешни, потенциално ще намалят опасенията за перинатално предаване, като е възможно ранното лечение на заразените деца. Като се има предвид променящата се епидемиология на HCV инфекцията в Съединените щати и целта за унищожаване на вируса, идентифицирането на повече жени с HCV преди, както и по време на бременност и деца, които придобиват HCV чрез перинатално предаване, ще предостави възможност за лечение на HCV при разрастващ се пациент население. По този начин това ще бъде идеална среда за въздействие върху HCV каскадата от грижи и ще помогне за елиминирането на HCV.

Потенциален конфликт на интереси

Д-р Теро получи грантове от Gilead, Bristol ‐ Myers Squibb, AbbVie и Merck. Д-р Кушнер съветва Gilead.