Роджър Ф. Батъруърт

университет в Монреал (болница St-Luc), Монреал, Квебек, Канада

чрез

Ali Canbay

b Университет в Магдебург (Университетска болница), Магдебург, Германия

Резюме

Заден план

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) е водещото хронично чернодробно заболяване в света и новите подходи за управление и лечение са ограничени.

Обобщение

L-орнитин L-аспартат (LOLA) има хепатопротективни свойства при пациенти с мастен черен дроб с различна етиология и резултатите от многоцентрово рандомизирано клинично проучване разкриват, че 12-седмично лечение с перорален LOLA (6–9 g/d) води до свързано с дозата намаляване на активността на чернодробните ензими и триглицериди, заедно със значителни подобрения на съотношението на CT на черния дроб/далака. Предварителен доклад описва подобрения на чернодробната микроциркулация при пациенти с неалкохолен стеатохепатит (NASH) след лечение с LOLA. Механизмите, отговорни за благоприятните ефекти на LOLA при NAFLD/NASH, включват, освен установения му амоняк-понижаващ ефект, метаболитни трансформации на съставните LOLA аминокиселини L-орнитин и L-аспартат в L-глутамин, L-аргинин и глутатион. Тези метаболити имат добре установени действия, замесени в превенцията на липидната пероксидация, подобряването на чернодробната микроциркулация в допълнение към противовъзпалителните и антиоксидантни свойства.

Ключови съобщения

(1) LOLA е ефективен за лечение на ключови показатели в NAFLD/NASH. (2) Постулирани са механизми, различни от понижаващото амоняка действие на LOLA. (3) Сега се изискват допълнителни оценки в клиничните условия.

Въведение

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) се очертава като водещото хронично чернодробно заболяване в световен мащаб, което е силно свързано със затлъстяването и метаболитния синдром. Патологичният спектър на NAFLD обхваща проста чернодробна стеатоза, неалкохолен стеатохепатит (NASH) до чернодробна фиброза с последващо развитие на цироза, водеща в много случаи до хепатоцелуларен карцином [1].

Предвид ключовата роля на черния дроб за отстраняването на излишния амоняк, не е изненадващо, че пациентите с NASH са хиперамонемични [2] и чернодробното натрупване на амоняк е потвърдено както при пациенти, така и при животински модели на мастна чернодробна болест [3].

L-орнитин L-аспартат (LOLA) е смес от ендогенни аминокиселини с демонстрирана способност да увеличава отстраняването на амоняк от остатъчни хепатоцити и скелетни мускули на пациенти с цироза [4]. Последните доклади сочат, че LOLA има, освен утвърдената си роля на амоняк, и директен защитен ефект върху черния дроб сам по себе си. В новаторски доклад на Grüngreiff и Lambert-Baumann [5], 463 пациенти с мастен черен дроб, 29% от които са безалкохолни, са лекувани с редица дози перорално LOLA за периоди от 30–90 дни. Повишените кръвни нива на чернодробните ензими (ASAT, ALT и y-GT) са значително намалени (с до 70%) от лечението с LOLA (Таблица (Таблица 1) 1), което показва подобряване на чернодробната функция и ефектът е свързан с дозата. Благоприятните резултати от лечението са по-изразени при пациенти с мастен черен дроб в сравнение с пациенти с цироза, а анализът на подгрупите разкрива, че само пациенти с ясно въздържане от алкохол са постигнали оптимални резултати по отношение на чернодробните ензими.

маса 1

Ефект на LOLA (перорална формулировка) върху чернодробните ензими при 463 пациенти с мастен черен дроб

ASAT (U/l) ALT (U/l) γGT (U/l)
Начало на лечението с LOLA * 48,1 ± 53,752,6 ± 44,7155,4 ± 236,7
Край на лечението с LOLA25,7 ± 16,139,2 ± 36,560,9 ± 56,3
Разлика,%–46,60–40,57–60,82

LOLA, L-орнитин L-аспартат.

LOLA при лечението на NAFLD/NASH

LOLA проявява хепатопротективни свойства при пациенти с мастен черен дроб с различна етиология, както е обобщено по-горе. За да се обърне внимание на този проблем директно във връзка с NAFLD/NASH, е предприето многоцентрово отворено, многодозово, рандомизирано контролирано проучване, включващо 72 такива пациенти, за да се оцени ефикасността на LOLA, прилаган през устата за период от 12 седмици. Пациентите са диагностицирани с NASH съгласно изданието от 2010 г. на „Насоките за лечение на NASH“: съотношение CT на черния дроб и далака по-малко от 1 чрез CT сканиране, ALT 1,3 пъти по-високо от нормалната горна граница, на възраст между 18 и 65 години . След 12 седмици перорално лечение с LOLA се наблюдава значително свързано с дозата намаление на ALT заедно със значително намаляване на концентрацията на триглицериди. КТ съотношенията на черния дроб/далака също се подобряват значително след лечението с LOLA [6].

В последващо проучване са изследвани 78 пациенти с NASH, всички от които са проявили нарушения на чернодробната микроциркулация, използвайки техниката на полихепатография, модифицирана техника за неинвазивна оценка на интрахепаталния кръвен поток. Промените, произведени от LOLA, се състоят от повишено съпротивление и аномалии на формата на вълната и амплитудата (синусоидално ниво). Подобрения на чернодробната микроциркулация са наблюдавани при всички пациенти дори при наличие на фиброза от 0–1 стадий [7].

Механизми, участващи в хепатопротекция от LOLA в NAFLD/NASH

Патогенезата на NAFLD не е напълно изяснена. Въпреки това, „хипотезата за два удара“ спечели значително внимание, когато първоначалното попадение, свързано с променен липиден метаболизъм, води до натрупване на мазнини. Вторият удар е свързан с редица фактори, включително оксидативен стрес и възпаление.

Основният механизъм на действие на LOLA, който подкрепя неговите свойства на амоняк при хронично чернодробно заболяване, включва отстраняването на амоняка чрез два различни механизма, а именно, синтеза на урея (L-орнитинът е междинно метаболитно в урейния цикъл) от перипорталните хепатоцити и синтеза на глутамин чрез ензима глутамин синтетаза (GS), ензим, разположен както в перивените хепатоцити, така и в скелетните мускули. Добре установено е, че потокът през GS-пътя намалява с до 50% в проби от чернодробна биопсия от пациенти с хистологично доказана стеатоза и повишени серумни трансаминази и билирубин [8]. Тези констатации са в съответствие със значителната загуба на високоафинитетния път за отстраняване на амоняк, включващ GS, разположен в перивенозните хепатоцити.

Изследвания през последните години идентифицираха поредица от механизми, включващи ефектите на LOLA върху саркопенията, както и метаболизма на чернодробния посредник, оксидативния стрес и липидната пероксидация, които биха могли да играят роля в хепатопротективните ефекти на LOLA при NAFLD/NASH.

Саркопения

Определена като прогресивна загуба на скелетна мускулна маса, сила и функция, саркопенията е рисков фактор за развитието на NAFLD. Механизмите, свързани със саркопенията с NAFLD, включват провъзпалителни фактори с потенциал да доведат до чернодробно увреждане [9]. Съобщава се, че лечението с LOLA при пациенти с цироза [10, 11] или експериментални животни с хронична чернодробна недостатъчност [12] води до възстановяване на мускулната протеостаза и значителни подобрения на мускулната функция. Възможно е очевидните хепатопротективни свойства на LOLA при пациенти с NAFLD да бъдат медиирани, поне отчасти, чрез механизми, включващи подобрения на функцията на скелетните мускули. По-нататъшните оценки на тази възможност продължават.

Глутамин