Резюме

Цел на прегледа

Тази перспектива е мотивирана от необходимостта да се постави под въпрос догмата, която не работи: че проблемът е инсулиновата резистентност (IR). Ние подчертаваме необходимостта от изследване на потенциалните екологични обезогени и токсини.

Последни открития

Предисторията на тежкото метаболитно заболяване включва три взаимодействащи компонента, които са ненормални: (а) IR, (b) повишени липиди и (c) повишен базален инсулин (HI). HI е по-често от IR и е важен независим предиктор за диабет.

Обобщение

Предполагаме, че (1) иницииращият дефект е HI, който увеличава консумацията на хранителни вещества и хиперлипидемия (HL); (2) причината за HI може да включва хранителни добавки, екологични обезогени или токсини, които са влезли в нашите хранителни запаси от 1980 г. насам; и (3) HI се поддържа от HL, получен от увеличена мастна маса и води до IR. Предполагаме, че HI и HL са ранни показатели за метаболитна дисфункция и лечението и обръщането на тези аномалии може да предотврати развитието на по-сериозно метаболитно заболяване.

Въведение: Изследванията не успяха да обяснят затлъстяването

Настоящите насоки приписват затлъстяването на преяждането и бездействието, основано на термодинамичния принцип, който променя масата ((вход - изход). Прилагане на здравните насоки на NIH от 1980 г .: „избягвайте твърде много мазнини, наситени мазнини и холестерол; яжте храни с достатъчно нишесте и фибри ”... съвпадна с рязкото покачване на затлъстяването. За съжаление препоръчаната терапия с диети и упражнения не е довела до подобряване на високата честота на затлъстяване.

Неадекватността на нашето концептуално разбиране за затлъстяването се документира от рандомизирани данни от клинични проучвания, показващи следното:

Преяждането причинява краткосрочно наддаване на тегло, но често не се поддържа [1, 2 ••].

Диетите водят до загуба на тегло, но рядко се поддържат [1, 2 ••].

Бездействието не причинява затлъстяване.

Упражненията подобряват здравето, но не лекуват затлъстяването [3 ••].

Някои интересни наблюдения показват, че има разлики сред хората, които успешно защитават теглото си в сравнение с тези, които наддават по-лесно. По-нататъшната оценка на тези крайности може да доведе до по-добро разбиране на затлъстяването. Бихме предложили такива оценки да включват профилите на хормона и хормоналния отговор, особено на инсулина.

Затлъстяването е придружено от хиперинсулинемия, хиперлипидемия и инсулинова резистентност и често се предполага, че причинява и трите, но това може да е неправилно?

Преди развитието на тежко метаболитно заболяване, три взаимодействащи компонента са ненормални: (а) липидите са повишени, (б) базалният или инсулинът на гладно е повишен (HI) и (c) IR е налице [4,5,6]. HI е по-често от IR [7] и е важен независим предиктор за диабет тип 2 [8].

Инсулинът служи като основен анаболен хормон, отговорен за правилното съхранение на хранителни вещества след поглъщане на храна. Многогодишни изследвания са документирали положителна връзка между състоянието на затлъстяване и нивата на инсулин при животински модели и хора. Настоящата догма предвижда, че повишените нива на инсулин на гладно и след хранене служат за поддържане на правилната глюкозна хомеостаза в лицето на системната IR. Поради глюкоцентричния характер на изследванията, обхващащи секрецията на инсулин и широко разпространената сигнализация в полето, бяха положени координирани усилия за засилване на двата ефекта [9]. Неотдавнашната поява на концепцията за селективна инсулинова резистентност, при която тъканите стават устойчиви на инсулиновия ефект върху транспорта на глюкоза, но остават чувствителни към неговия липогенен ефект, засили хипотезата, че HI може да бъде основната причина за наддаване на тегло, което води до затлъстяване и тип 2 диабет [10]. В действителност, IR може да бъде компенсаторна реакция на организма за предотвратяване на метаболитния синдром. Този раздел ще разгледа жизнеспособността на хипотезата, че HI играе основна роля в етиологията на затлъстяването въз основа на клетъчни, клинични и епидемиологични доказателства.

Теглото на тялото се запазва в краткосрочен план, въпреки вариациите в приема и активността

Алтернативни проверими хипотези, свързани с HI

KO животински модели

Гризачите имат два инсулинови гена: Ins1, чиято експресия е най-вече ограничена до панкреаса, и Ins2, който показва експресия както в панкреаса, така и в мозъка. Пълното избиване на двата гена не променя циркулиращия инсулин, нито придава метаболитен фенотип, вероятно поради компенсация от другия ген [13]. Използвайки мишки, напълно лишени от Ins2 и хетерозиготни за Ins1, изследователите показаха, че тези мишки не стават хиперинсулинемични или затлъстели при диета с високо съдържание на мазнини [14]. Освен това при мишки с генетично намален HI се наблюдава потъмняване на бели мастни депа. Интересното е, че е установено, че потискането на HI чрез тази генетична манипулация осигурява доживотна защита срещу затлъстяване въпреки евентуалната проява на еквивалентна степен на HI [15]. Тези данни показват, че потискането на HI може да осигури защита срещу затлъстяване по-късно в живота. Генетичната профилактика на HI също така силно притъпява наддаването на тегло и затлъстяването при липса на лептин ob/ob мишки [16]. Тези данни подкрепят схващането, че предотвратяването на първоначалното наддаване на тегло чрез намаляване на HI може да бъде благоприятно за намаляване на HI като лечение за затлъстяване. Тази тема току-що беше прегледана от групата на Джонсън [17 ••].

Алтернативни хипотези, включващи специфични протеини, могат да бъдат тествани при животни, като се използват съвременни молекулярни и фармакологични техники. От решаващо значение в тези проучвания е да се идентифицират само физиологично значими цели чрез използване на хетерозиготи, които проявяват фенотип, тъй като хомозиготните фенотипове са аналогични на редки моногенни дефекти.

Енергийна ефективност, ROS и редокс отговор на промененото снабдяване с хранителни вещества

Модифицирането на гени в много метаболитно чувствителни тъкани може да предизвика затлъстяване и метаболитно заболяване. Въпреки че се предполага, че IR отразява ключовата релевантна патология [27, 28], съществуват доказателства, че също така се включват пътищата на сигнална трансдукция на други тъкани, включително панкреатични островчета [29], черен дроб [30], мастна тъкан, мозък, черва, васкулатура и мускули [31], които са чувствителни към HI. Доказателствата подкрепят важна роля за всеки в метаболитната хомеостаза и следователно потенциална причинителна роля при затлъстяването. Трябва да се има предвид възможността патозата да е резултат от приноса на много съответни тъкани чрез циркулираща редокс комуникационна система, която координира реакциите и отразява споделен контрол и регулиране [32]. Такава главна метаболитна регулаторна система би повлияла на всички органи в комуникация с кръвния поток.

Ss-клетки на панкреаса за регулиране на секрецията на инсулин.

Мастна тъкан за контрол на липидния синтез/разграждане, освобождаване на мастни киселини и секреция на адипокини [33].

Черен дроб за глюконеогенеза и кетогенеза, както и липидна опаковка и секреция [34,35,36].

Черва и мозък за контрол и интегриране на консумацията на храна и ситостта [37].

Елегантните проучвания на Дийн Джоунс и колегите [38] и скорошни проучвания от нашата група [39 ••, 40 •] са в съответствие с ролята за циркулиращо редокс регулиране на тъканно специфичния метаболизъм. Не е известно обаче как физиологичният HI въздейства върху циркулиращия редокс, тъй като са съобщени както анти-, така и про-оксидантни ефекти при различни концентрации на инсулин [41]. Необходими са и допълнителни проучвания за разграничаване на причината от последицата. Не е тествана възможността налагането на редокс промяна, in vivo, да промени метаболизма.

Инсулинът инхибира FA окисляването и липолизата

Основна функция на инсулина е инхибирането на липолизата, подходящият отговор на поглъщането на храна и необходимостта от насърчаване на съхранението на мазнини. Въпреки че повишеното окисляване на мазнините може да бъде от полза при затлъстяване, се наблюдава обратното. Освобождаването на свободни мастни киселини от мастните депа (на грам мастна тъкан) намалява при затлъстяване [42]. В отговор на преяждането глюкозата се изгаря за предпочитане и мазнините се съхраняват [11, 43]. Интересното е, че една от важните промени, предизвикани от бариатричната хирургия, е увеличаването на окисляването на мастните киселини [33, 34]. Потенциалната полза от стимулиране на окисляването на мазнини чрез разточително колоездене или индуциране на ограничаващи скоростта ензими на окисляване на мазнините трябва да бъде тествана.

Ефекти на HI върху нервните пътища

Инсулиновата сигнализация е от решаващо значение както за централния, така и за периферния механизъм на боравене с хранителни вещества [35]. Тази концепция се подкрепя от наблюдението, че прекомерното хранене и затлъстяването предизвикват IR в специфични мозъчни региони [36]. В допълнение, повишено усвояване на мастни киселини е документирано при пациенти с метаболитен синдром, който корелира с ИТМ и HI и се обръща със загуба на тегло [37] и бариатрична хирургия [44 •]. Въпреки че подробните молекулярни механизми и схемите за обратна връзка не са напълно установени, изглежда вероятно нервните пътища да допринесат основно за неблагоприятните ефекти на HI. Бъдещите проучвания обещават да предоставят повече подробности за специфичните роли на конкретни неврони и да определят дали невронните системи всъщност контролират телесното тегло или по-скоро служат като интегратори на много сигнали.

Как HI причинява затлъстяване?

Инсулинът е мощен сигнал за съхранение на мазнини, мозък, черен дроб и мускули: доказателства за причиняващата роля на HI при затлъстяването на животински модел

Документация за HI при хората

Данните в подкрепа на хипотезата за затлъстяване, индуцирана от HI, са по-малко достъпни при хората. Известно е обаче, че някои расови етноси, за които е известно, че имат много високи нива на циркулиращ инсулин, са изложени на повишен риск от развитие на затлъстяване. За първи път беше признато през 50-те години на миналия век, че индианците Пима, племе в американския югозапад, показват необичайно високи нива на затлъстяване и диабет [71]. Впоследствие беше установено, че тази популация показва необичайно висок инсулинов отговор на хранителни вещества, индуциращи HI [72]. Индийските деца от Pima имат значително по-високи нива на инсулин на гладно, което предсказва риска от затлъстяване [73, 74]. Способността на HI да предсказва затлъстяването се повтаря и при етнически групи, различни от индианците от Пима, включително скорошно проучване при китайски деца [75, 76]. Афроамериканските деца, етническа принадлежност с особено висока степен на затлъстяване, са хиперинсулинемични в сравнение с кавказките деца [77, 78]. Важно е да се отбележи, че тази констатация се наблюдава по-малко последователно при възрастни популации, което предполага ключова роля на инсулина при определяне на наддаването на тегло при деца, но по-малко при възрастни [76, 79, 80].

Ефект от намаляване на HI

За намаляване на хиперсекрецията на инсулин като метод за отслабване са използвани както фармакологичен, така и хранителен подход

Диазоксидът насърчава засилената загуба на тегло при затлъстели възрастни, когато се комбинира с 8-седмична диета с ограничено енергийно съдържание [81]. В сравнение с пациентите на плацебо, тези, които получават диазоксид, губят повече мазнини и поддържат по-високо съотношение без мазнини: чиста маса. Въпреки че не се наблюдава подобрение на глюкозния толеранс в сравнение с този при плацебо, също няма нежелани ефекти въпреки голямото намаляване на постпрандиалната секреция на инсулин. За разлика от това, при второ проучване с подобен дизайн не се наблюдава значителна допълнителна загуба на тегло при добавяне на диазоксид [82]. Понастоящем не е ясна основата за несъответствията между тези две изпитания. Въпреки това, много по-дълбок ефект на диазоксид върху постпрандиалната секреция на инсулин се наблюдава в проучването, при което диазоксидът предизвиква загуба на тегло. Проучване, тестващо способността на 6-месечно приложение на миметик на соматостатин да предизвика загуба на тегло при затлъстяване, отбелязва положителна корелация между дозата и ефективността [83].

Предотвратяването или обръщането на HI чрез хранителна интервенция като средство за лечение на затлъстяване предизвика интерес през последните години. Концепцията за гликемичния индекс, мярка за скоростта на усвояване на въглехидратите, е популярна област на изследване в областта на храненето [84]. След консумация на храни с висок гликемичен индекс (захари), произтичащият скок на глюкозата води до прекомерна секреция на инсулин и относителна HI, тъй като глюкозата е основният секретагог за секреция на инсулин. Доказано е, че консумацията на диета с високо съдържание на прости въглехидрати постоянно увеличава затлъстяването при гризачи [85, 86]. Тези резултати се оказаха предизвикателни за възпроизвеждане при хора и доведоха до променливи резултати и заключения относно способността на гликемичния индекс да променя телесното тегло и затлъстяването [87 •]. Предполага се, че пациентите с висока степен на относителен HI могат да се възползват най-много от диета с нисък гликемичен индекс [88]. Всъщност хората, проявяващи HI, след загуба на тегло с хипокалорична диета, са били най-изложени на риск от възстановяване на теглото [89]. Въпреки тази неяснота, препоръките за намаляване на диетичните прости въглехидрати (захари) имат логичен смисъл, защото не обслужват съществени хранителни нужди.

HI може да играе причинителна роля не само в развитието на затлъстяване, но и в дисфункцията на ß-клетките, предшестваща диабет тип 2. Затлъстяването води до HL, което допълнително изостря HI чрез намаляване на чернодробния инсулинов клирънс [90]. По-рано показахме, че хиперсекрецията на инсулин след хронично излагане на повишени мастни киселини нарушава способността на ß-клетката да реагира адекватно на остра хранителна стимулация [91 ••]. ß-клетките, секретиращи висок процент от максималния капацитет при базалната глюкоза, показват намалена глюкозо-стимулирана секреция на инсулин [34]. Освен това HI се придружава от променена обработка на инсулин. Фигура 1 демонстрира, че културата на клонални ß-клетки, при условия, които повишават клетъчните липиди и индуцирания HI, също увеличава секрецията на проинсулин (PI) и показва повишено съотношение PI: инсулин. Повишената секреция на PI може да се дължи на нарушена обработка на PI или намалено време за обработка поради висока секреторна скорост. Съотношението на циркулиращия PI: инсулин също се увеличава при затлъстяване и е предсказващо за развитието на IR и диабет тип 2 [92,93,94]. Интересното е, че индуцирането на β-клетъчна почивка през нощта със соматостатин при пациенти с диабет тип 2 нормализира повишеното съотношение PI: инсулин [95].

загуба тегло

Ефект на бариатричната хирургия върху HI

Заключение

Нашата цел в тази кратка перспектива беше да поставим под въпрос догмата, обясняваща затлъстяването и подкрепяща терапевтичните насоки за лечение, които са до голяма степен неуспешни. Ние предлагаме алтернативна хипотеза, която изисква допълнителни тестове и допълнително предполага, че ако наистина нашата хипотеза е вярна, ранното лечение на HI и HL, които предшестват метаболитна дисфункция, може успешно да лекува затлъстяването и да предотврати усложнения. Тъй като драстичното нарастване на затлъстяването е настъпило през последните 50 години, ние предлагаме фокусът да включва нови елементи в нашата среда, които могат да служат като потенциални обезогени чрез ефекти върху някой от комуникиращите метаболитно чувствителни органи: мозъка, черния дроб, мастната тъкан, островчета Лангерханс, червата и сърдечно-съдовата система.