От катедрата по кардиология, Медицински факултет на Университета Емори, Атланта, Джорджия.

Резюме

Хипертонията е не само добре установен сърдечно-съдов рисков фактор, но също така увеличава риска от атеросклероза. Клиничните изпитвания показват, че при най-високия квинтил на диастолното налягане, дори и при добавените рискове от висок холестерол и тютюнопушене, хипертонията все още допринася значително за риска от атеросклероза. 1 2 В лабораторни проучвания, при които хипертония е била индуцирана при наследствения хиперлипидемичен заек Watanabe, Chobanian и неговата група 3 са показали синергичен ефект, който е засилил атеросклерозата. В общата повърхност на засягане на коремната аорта на тези ендогенно хиперхолестеролемични животни, драматично засилване на образуването на лезии придружава индуцираната хипертония. Рецепторът за липопротеини с ниска плътност (LDL) в този заешки щам има същия тип молекулярен дефект, който се среща при фамилна хиперхолестеролемия. По този начин както клиничните, така и експерименталните данни показват, че високото (повишено) кръвно налягане засилва развитието на атеросклероза. Всъщност атеросклерозата има тенденция да се проявява само в онези части на съдовата система, подложени на високо налягане.

Механизмите на този засилен или синергичен ефект обаче все още не са добре дефинирани. Все още не разбираме основната природа на самата атеросклероза, въпреки че е постигнат голям напредък, особено напоследък, в разбирането и разработването на някои обединяващи хипотези относно патогенезата на болестта. Този концептуален процес от своя страна улесни започването на развитието на механистично разбиране за ролята на хипертонията в обострянето на атеросклеротичния процес.

Атеросклерозата и хипертонията са различни заболявания; всеки, който има хипертония, не проявява обширна атеросклероза, нито атеросклерозата винаги или дори обикновено е придружена от хипертония. Кардиналните патологични характеристики на развитието на атеросклеротични лезии са (1) наличието на моноцити/макрофаги и Т клетки, (2) тяхното локализиране в големи тръбопроводи или еластични артерии в зони с ниско напрежение на срязване, (3) пролиферация и миграция към интимата на медиални гладки мускулни клетки, (4) отлагането на увеличени количества съединителна тъкан и (5) неоваскуларизация. 4 Хипертоничните артерии са удебелени и може да има повишена клетъчна маса на гладките мускули и/или брой клетки и повишено отлагане на съединителната тъкан. 5 При разглеждането на взаимодействията на двете болести вероятно ще бъде най-полезно да се разгледат механизмите или последиците, които са общи и за двете. Целта на този преглед е да свърже наскоро разработените концепции за патогенезата на атеросклерозата със споделените механизми при хипертония, с акцент върху молекулярния механизъм, чрез който хипертонията може да улесни развитието или прогресирането на атеросклерозата. Темата е прегледана подробно в по-широк контекст. 5 6 7 8

Значението на ендотела

Логичният първоначален фокус при разглеждането на споделените патофизиологични механизми е ендотелът, който се изучава усилено през последните 15 до 20 години. Аномалиите на ендотела са в основата на редица човешки заболявания и изглежда са в основата на патогенезата на атеросклерозата. Промените в ендотелната функция и морфологията също са основни характеристики на хипертонията. 9 Новите знания за общите черти на ендотела при атеросклероза и хипертония могат да допринесат за разбирането на ефекта от повишеното кръвно налягане в развитието на атеросклероза.

Значението на ендотела за развитието на атеросклероза беше оценено за първи път, когато беше забелязано, че неговото отстраняване улеснява развитието на атеросклеротични лезии при хиперхолестеролемични животински модели. 10 Тези наблюдения доведоха до хипотезата „отговор на нараняване“ за атеросклероза, 10 в която се предполагаше, че десквамацията на ендотелите предшества развитието на лезията. Впоследствие обаче беше показано, че ендотелът над лезиите е непокътнат, но морфологично променен (с изключение на много напреднали, активни лезии 11). Тези открития доведоха до концепцията за „дисфункция“ на ендотела. 12 Основното предположение беше, че критичните, първоначално неизвестни функции на нормалния ендотел, които предпазват от развитие на атеросклеротична лезия, се объркват в ендотелните клетки в предразположени към лезии области.

Хиперлипидемия и атеросклероза

Атеросклерозата като възпалителна болест

Последните данни показват, че молекулярната връзка между хиперлипидемията и набирането на възпалителни клетки в атеросклеротичната артериална стена може да бъде метаболитният стрес, наложен върху ендотела, и произтичащото от това прекомерно производство на свободни кислородни радикали. 31 32 Аорти от зайци, хранени с диета с висок холестерол в продължение на няколко седмици, произвеждат няколко пъти повече свободни радикали кислород, отколкото контролните аорти (Фигура 1). Освен това отстраняването на ендотела води до намаляване на производството на свободни радикали, което предполага, че ендотелът е основен източник на реактивни кислородни видове в този модел. Това производство на свободни радикали на кислород имаше очевидни функционални последици, тъй като дефектната ендотелиозависима релаксация в тези съдове може да бъде възстановена с антиоксиданти 33 или чрез намаляване на производството на свободни радикали чрез връщане на животните към нормалната им диета с нисък холестерол. 31 Като цяло тези данни са в съответствие с хипотезата, че анормалното окислително-редукционно състояние в артериалната стена може да бъде основна метаболитна характеристика на атеросклерозата, която допринася основно за нарушен контрол на вазомоторния тонус при коронарна артериална болест, както се споменава по-горе.

Напоследък е изяснена връзката между оксидативния стрес в артериалната стена (в частност, ендотела) и развитието на възпалителния отговор. Стимулирането от цитокини като интерлевкин-1 (IL-1) на експресията на VCAM-1 от човешки ендотелни клетки се медиира от редокс-чувствителни контролни механизми. 34 Редокс-чувствителният характер на тази генна регулация се определя от използването на антиоксиданти, които са активни вътреклетъчно. Както е показано на фигури 2 и 3, антиоксидантът пиролидин дитиокарбамат (PDTC) инхибира индуцираната от IL-1 ендотелна експресия на иРНК за VCAM-1 и е толкова ефективен, колкото моноклонално антитяло срещу VCAM-1 контралиганда много късен антиген-4 ( VLA-4) при инхибиране на свързването на Molt-4 клетки, които експресират VLA-4.

Както се споменава по-рано, други молекули като mCSF и MCP-1, които участват в набирането и поддържането на популацията от моноцити/макрофаги, също изглежда се регулират от редокс-чувствителни механизми. 37 Това предполага, че патогенезата на атеросклерозата отразява отчасти стимулирането в ендотелната клетка на набор от редокс-чувствителни гени от свободни кислородни радикали. Парентетично и както е отбелязано, това производство на свободни радикали също вероятно отчита дефектната ендотелна зависимо вазодилатация, характерна за атеросклеротичните съдове. По този начин изглежда се развива определена механистична теория за обединение. 36

Ефектите на хипертонията върху артериалната стена

Друг ефект на медиалното удебеляване (независимо дали от хипертрофия и хипертония или от атеросклероза) е да се увеличи разстоянието, необходимо за дифузия на кислород от лумена. Намаляването на P o 2 от своя страна би довело до непълно окисление и вероятно ще доведе до повишени концентрации на свободни радикали и аномалии в редокс състоянието. 40 41 Това образуване на кислородни радикали би допринесло за увреждане на тъканите и окисляване на липидите, с много от последиците, обсъдени по-горе.

Допълнителни данни в други модели на хипертония подкрепят схващането, че свободните радикали на кислорода допринасят или за причините, или за последиците от хипертонията. 43 Инфузия на SOD при плъхове, при които хипертонията се предизвиква от прилагането на системен норепинефрин, измества кривите на реакция норепинефрин-кръвно налягане надясно. Наблюдава се и подобрена преживяемост при всички лекувани със SOD плъхове, резултат, съвместим с възможността свободните радикали на кислорода, произведени от артериалната стена, да компрометират съдовата структурна цялост в този модел. Тези данни са в съответствие с възможността този модел да е свързан с повишено производство на свободни радикали, които разрушават азотния оксид, получен от ендотел и допринасят за хипертония. Същата група е показала, че острата хипертония, причинена от експериментално остро мозъчно увреждане или от пресорни агенти, е свързана с аномалии на мозъчните артериоли, включително развитието на ендотелни лезии и повишената пропускливост, което се смята за резултат от засиленото производство на свободни радикали. 43 44 45 46 47 Подобни заключения са достигнати от проучвания върху чревно микроваскуларно увреждане при модел на плъх на остра хипертония, индуцирана от ангиотензин II. 48

Допълнителни доказателства, че хипертонията предизвиква оксидативен стрес върху артериалната стена, идва от заешки модел на надбъбречна аортна коарктация на хипертония. Тук антиоксидантните защитни ензими, свързани с генерирането на редуциран глутатион и вещества, свързани с тиобарбитуровата киселина (TBARS), образувани при взаимодействие на кислородни радикали с мастни киселини, бяха увеличени в надбъбречния, но не и в инфрареналния аортен сегмент. 49

Хипертонията и атеросклерозата могат да действат заедно, за да подобрят артериалния оксидативен стрес

Прегледаните тук данни показват, че атеросклерозата и хипертонията могат да увеличат оксидативния стрес на артериалната стена. Може да се очакват адитивни ефекти от наличието на двете състояния и косвените доказателства подкрепят това схващане. При зайците, хипертонията и хиперлипидемията подобряват артериалната експресия на антиоксидантните ензими за почистване. Наличието и на двете състояния е още по-мощен стимул, което предполага, че чрез общ механизъм и двете състояния засилват оксидативния стрес на артериалната стена. 41 Допълнителни провокативни доказателства в подкрепа на концепцията, че хипертонията и атеросклерозата имат определени общи физиологични механизми произтичат от наблюдения при маймуни, хранени с холестерол; тук хипертонията поддържа прогресия на плаката на коронарните артерии, въпреки връщането на нивата на холестерола към нормалното с диетични манипулации. 50

Chobanian 51 обърна внимание и обобщи приликите в ефектите на хипертонията и атеросклерозата върху артериалната стена. Аргументът, представен по-горе, предполага, че оксидативният стрес е проява, обща и за двете състояния. Механистичните данни, показващи, че механизмите за набиране на моноцити включват окислително-възстановителни стъпки, са обобщени по-рано и биха могли да предскажат, че хипертонията сама по себе си, дори при липса на метаболитен стрес от хиперлипидемия, може да бъде свързана с повишено набиране на мононуклеарни клетки в артериална стена. Всъщност това изглежда е така. Хипертонията при животински модели е свързана с левкоцитна адхезия, натрупване на макрофаги, миграция и пролиферация на гладкомускулни клетки и удебеляване на интимата. 51 52 53 Липидно натрупване в пянасти клетки и образуване на атеросклеротична плака обикновено не се наблюдават, ако плазмените липопротеини са ниски. 54 По този начин, една от причините, поради която хипертонията улеснява развитието и прогресирането на атеросклерозата, може да бъде, че тя оксидативно стресира или наранява ендотела, което води до активиране на редокс-чувствителни механизми, които привличат едноядрени левкоцити в артериалната стена.

Обобщение и заключения

Хипертонията и хиперлипидемията оказват много подобни ефекти върху артериалната стена. Повишаването на оксидативния стрес, механизъм, общ за двете състояния, може да активира гени, участващи в генерирането на възпалителен отговор, който при наличие на хиперлипидемия води до образуването на атеросклеротична плака (виж фигура 7). Има голям интерес към използването на антиоксиданти при лечението на атеросклероза. Възможността членовете на този клас съединения също да подобрят хипертоничното съдово увреждане заслужава допълнително проучване.

свободни радикали

Фигура 2. Блотите показват, че индукцията на млечна молекула-1 (VCAM-1) на клетъчна адхезия на ендотелна клетъчна ендотелна клетъчна вена от човешка пъпна вена от интерлевкин (IL) -1β селективно се инхибира от антиоксиданта пиролидин дитиокарбамат (PDTC). След предварителна обработка в продължение на 30 минути с 50 μmol/L PDTC, HUVE клетките бяха изложени на IL-1β (10 U/mL) в непрекъснато присъствие на 50 μmol/L PDTC. Изолирана е обща РНК и фракциониран размер на 20 μg чрез денатуриране на 1.0% агароза-формалдехиден гел електрофореза, прехвърлена в нитроцелулоза и хибридизирана с 32-белязани с Р-маркирани човешки VCAM-1-специфични (A), Е-селектин-специфични (B), или вътреклетъчна адхезионна молекула-1 (ICAM-1) - специфична (C) cDNA и визуализирана чрез авторадиография. Път 1, 0 час; пътища 2, 4, 6 и 8, IL-1β самостоятелно за 2, 4, 8 и 24 часа, съответно; линии 3, 5, 7 и 9, IL-1β с PDTC за съответно 2, 4, 8 и 24 часа. Данните са в съответствие със селективен окислително-редокс-чувствителен механизъм, контролиращ експресията на VCAM-1 иРНК. (От Marui et al 34 с разрешение за авторски права на The Society for Clinical Investigation.)

Фигура 4. Диаграмата показва ефекта на хипертонията върху гладкомускулните клетки. Клетките на гладките мускули растат или чрез хиперплазия (увеличаване на броя) или чрез хипертрофия (увеличаване на масата). При животни с хипертония промени в гладката мускулна маса в големи съдове изглежда са причинени от хипертрофия, често с ендорепликация на ДНК, което води до по-голямо от нормалното диплоидно съдържание на ДНК. В артериолите обаче промените в масата на гладките мускули изглежда са причинени от истинско увеличение на броя на клетките. (От Александър и др. 39)

Фигура 5. Фотомикрографията показва фиброеластична хиперплазия в проксимална бъбречна интерлобуларна артерия от пациент с дългогодишна есенциална хипертония. Като последица от това продължаващо доброкачествено състояние се забелязва редупликация (разцепване) на вътрешната еластична ламина, изразена хипертрофия на гладката мускулатура на средата, лека медиална фиброза и удебеляване на интимата. (От Александър и др. 39)

Фигура 6. Линейната графика показва ефекта на супероксиддисмутазен (SOD) фузионен протеин (HB-SOD), насочен към ендотела, върху кръвното налягане на спонтанно хипертонични плъхове (SHR) и нормални плъхове. Кръвното налягане се определя в опашната артерия на плъхове в съзнание с помощта на програмируем сфигмоманометър. При плъхове под лека ефирна анестезия се прилага или SOD (отворени символи), или HB-SOD (затворени символи) (25 mg/kg IV) на SHR (кръгове) и нормални плъхове (квадрати). Данните показват средна стойност ± SD, получена от 10 до 16 експеримента. Стрелката показва времето на инжектиране на SOD или HB-SOD. По този начин, SOD, който е насочен към артериалната стена, понижава кръвното налягане, което предполага, че съдовата продукция на свободни радикали допринася за хипертония в този модел. (От Nakazono et al. 42)

Фигура 7. Диаграмата показва механизма на синергизъм на хипертонията и хиперлипидемията в патогенезата на атеросклерозата. Когато хипертонията придружава хиперлипидемия, двамата действат заедно, за да предизвикат каскада. Повишеното производство на свободни радикали на кислород води до повишена транскрипция на редокс-чувствителни гени, което увеличава експресията на молекулата на адхезия на съдовите клетки-1 (VCAM-1) от ендотела, което води до повишено набиране на моноцити. Както хипертонията, така и хиперлипидемията причиняват оксидативен стрес и производството на свободни радикали от артериалната стена. Чрез активиране на редокс-чувствителните механизми за контрол на транскрипцията в ендотела се активира набор от гени, контролиращи набирането на моноцити в артериалната стена. Атеросклерозата и образуването на пяна се появяват само при наличие на хиперлипидемия. Може да възникне синергична реакция между хипертония и хиперлипидемия, причиняваща или засилваща атеросклероза, тъй като и двете състояния са свързани с общ причинно-следствен механизъм: индукция на промени в редукционното състояние на съдовете. mCSF показва фактор, стимулиращ колонията на моноцитите; MCP-1, моноцитен хемотактичен протеин-1.

Тази работа бе подкрепена отчасти от безвъзмездна помощ по проект № PO1HL-48667 по съдова биология от Националния институт за сърцето, белите дробове и кръвта на Националния здравен институт, Bethesda, Md. Авторът също иска да благодари на Kate W. Harris за безценна помощ при подготовката на този ръкопис.