Холи Л. Такер, д-р

Публикувано: май 2014 г.

венозна

Последен преглед: февруари 2016 г.

Екзогенната хормонална терапия (HT) се използва от милиони жени годишно като хормонална контрацепция (HC) или хормонална терапия в постменопауза (PHT). Тъй като тези лекарства обикновено се предписват на здрави жени, въпросът за рисковете от терапията е получил значително внимание. Тази глава разглежда рисковете от венозна тромбоемболия (VTE), свързани с НТ, включително хормонални контрацептивни препарати, постменопаузална НТ и избрана терапия с модулатор на естрогенния рецептор (SERM) или по-подходящо наречена естроген агонист, естроген антагонисти. Тази глава за VTE обхваща патофизиологията, диагностиката, лечението и резултатите.

Ретроспективните и проспективните проучвания показват двукратно до четирикратно увеличение на относителния риск от ВТЕ при използване на лечения с HC, PHT или SERM. Проспективните рандомизирани контролирани проучвания показват увеличение на VTE с използването на PHT и SERM ралоксифен. 1 И все пак клиничните тромботични събития са рядкост сред общата популация и като цяло те са по-скоро рядък страничен ефект, отколкото основния ефект от употребата на екзогенен хормон и като цяло не трябва да бъдат противопоказание за започване на терапия при здрави жени, които имат индикации за HC или PHT.

Дали да се предписва някакъв HT зависи от нетната полза за жената, след като се вземат предвид някакви допълнителни рискови фактори. Рисковите фактори включват разлики в тромботичния потенциал на различни препарати, по-специално орално спрямо трансдермално, както и фамилна и особено лична история на VTE. Наличието на адитивни фактори като неподвижност, затлъстяване, хирургическа намеса, анестезия и разширени вени увеличават риска от ВТЕ.

Хормонална контрацепция

Въвеждането на хормоналните контрацептивни хапчета през 1959 г. е голямо медицинско постижение, което променя начина, по който жените могат да контролират репродукцията и по този начин постигат по-голяма продължителност на живота и по-добро здравословно състояние. HC остава най-популярната форма на обратима контрацепция в световен мащаб.

Определение

Срокът хормонална контрацепция за много лекари е синоним на орални контрацептивни хапчета (OCP). Милиони жени разчитат на OCP като техен метод за избор на контрацепция. Американската администрация по храните и лекарствата съобщава, че нито едно друго лекарство в историята на медицинската наука не е изучавано по-подробно от OCP. По-новите форми на HC включват един трансдермален пластир (Ortho-Evra) 2, един вагинален пръстен (NuvaRing) и един 3-годишен имплант с продължително действие само на прогестин (Nexplanon). Рисковете от VTE могат да бъдат по-големи при трансдермална HC (по-голяма площ под кривата за EE) и по-малко при трансдермална PHT (избягване на ентерохепатален метаболизъм и чернодробни фактори на коагулация). Рискът се влияе не само от естрогенната доза, но и от вида прогестин, комбиниран с естрогена. HC имат фармакологични ефекти, които включват потискане на оста хипоталамус-хипофиза-яйчници, докато PMT е с приблизително 4 до 5 по-ниска доза в сравнение с HC и не потиска оста хипоталамус-хипофиза-яйчници.

Повечето HCs са комбинация от естроген под формата на етинил естрадиол и произведен от андроген прогестин. В опит да подобри възможностите и придържането към контрацепцията, HC се разширява, като включва седмичен дермален пластир (Ortho Evra), хормонален вагинален контрацептивен пръстен (NuvaRing) на всеки 3 седмици и по-малко андрогенни перорални прогестини като дезогестрел и дроспиренон. Предлагат се и само прогестинови HC агенти: мини-хапчето само с прогестин, включващо норетиндрон ацетат (Micronor, Nor-QD), инжекционен медроксипрогестерон (Depo-Provera или IM или SQ), субдермално имплантируемо устройство за норелгестромин (Nexplanon) и освобождаваща левоноргестрел вътрематочна система (Mirena IUS) за 5 до 7 години употреба. Съобщава се за сравнително малко тромботични прояви за HC само с прогестин и обикновено се приема, че терапията с прогестин има по-малък риск от естроген-прогестин HC, както е доказано, че PHT само с естроген има по-малък риск от VTE от естроген-прогестин.

Хормонална контрацепция и венозна тромбоемболия

Първият случай на тромбоза, свързана с HC, се е случил през 1961 г., когато медицинска сестра, приемаща висока доза естроген OCP, е развила белодробна емболия. Миокарден инфаркт и инсулт са докладвани при потребители на OCP през следващите години и са свързани с по-възрастни жени, които пушат и използват HC. Тези ранни доклади изглежда предполагат, че тромботичният потенциал на OCP е свързан с относително високото му съдържание на естроген от 50 µg или повече.

Клиничните изпитвания, предназначени да сравняват тромбогенните рискове от HC, са наблюдателни и сравними. HC и рискът от ВТЕ са изследвани главно в проучвания за контрол на случаите, последвани от поредица от кохортни аналитични проучвания. Първото проучване на случаите и контрола през 1967 г. от Кралския колеж на общопрактикуващите лекари съобщава, че потребителите на орални контрацептиви имат трикратно повишен риск от венозна тромбоза в сравнение с нетрезерите. Повечето от тези проучвания показват, че рискът е незабавен в ранните фази на употреба и не се увеличава допълнително с по-голяма продължителност на употребата.

По-нови проучвания установиха двойно до шесткратно повишен риск от венозна тромбоза за потребители на OCP. В забележителното проучване на Leiden Thrombophilia абсолютният риск за ВТЕ е оценен на 0,8 на 10 000 годишно сред неползващите и 3,0 на 10 000 годишно сред потребителите на HC. Като цяло тези цифри изглежда показват нисък абсолютен риск, което води до хиляди жени, които трябва да се въздържат от употребата на HC, за да се предотврати един случай на тромбоза годишно.

Въпреки че HC може да бъде свързан със значителна част от VTE събития при млади жени, той не отчита всички VTE събития. Много други рискови фактори трябва да бъдат взети предвид при вземането на решение дали някои жени имат по-висок риск от тромбоза при използване на HC, включително затлъстяване, възраст, лична или фамилна анамнеза за VTE събитие или наличие на фамилно хиперкоагулируемо състояние (включително фактор V Leiden, протромбинова генна мутация 20210A [PGM] или дефицити на протеин С, протеин S или антитромбин). С фамилните тромбофилни състояния, включително дефицит на протеин С, протеин S и антитромбин, рискът от първа тромбоза е значително увеличен. В допълнение, съобщенията за лека хиперхомоцистеинемия (хомоцистеин> 18,5 µmol/L) са рисков фактор за VTE и до 10% от населението има MTHFR мутация, която може да доведе до хиперхомоцистеинемия. Най-важното е, че миналата история на VTE събитие е най-силният индикатор за повторение в бъдеще. Освен това, което е важно, бременността и самото състояние след раждането увеличават риска от ВТЕ.

Патофизиология

Факторите и механизмът, по който женските хормони водят до протромботично състояние, са сложни и не са напълно изяснени. Прокоагулантните фактори включват умерено повишаване на нивата на фактор VII, фактор VIII, фактор X, протромбин и фибриноген, със свързано намаляване на антикоагулантните протеини, включително антитромбин и протеин S. Използвайки анализ за генериране на тромбин, е отбелязано, че жените, приемащи HC всъщност развива активирана протеинова резистентност С, което може да даде обяснение за повишения тромботичен риск, свързан с потребители на HC, които са носители на фактор V мутация на Leiden. Изглежда, че по-новите прогестини, като Desogestrel, могат допълнително да активират протеинова резистентност.

Фактор V Лайденска мутация

От всички наследствени тромбофилии се смята, че мутацията на фактор V на Лайден е най-честата причина за вродени състояния на свръхкоагулация и може да бъде отговорна за около половината от всички случаи на фамилна венозна тромбоза. Приблизително 5% от всички бели жени носят фактор V мутация на Лайден. Жените, които са хетерозиготни и особено хомозиготни по отношение на фактор V мутация на Leiden, имат по-голям тромботичен риск, когато използват някакъв HC препарат. При жените, които носят фактор V мутация на Лайден, честотата на следродилната смърт от белодробна емболия варира от 1 на 2000 жени до 1 на 15 000 жени. Едно от големите предимства на HC е предотвратяването на бременност и свързана с бременността и следродилна заболеваемост и смъртност.

Носителите на фактор V мутация на Leiden са имали осемкратно повишен риск от VTE в знаковото проучване на Leiden Thrombophilia. Проучването също така предполага, че честотата на VTE е умножена при хетерозиготен носител на фактор V Leiden, който също е бил потребител на HC в сравнение с жена, която не носи мутация и не използва HC. Съобщава се за по-високи рискове при пациенти, хомозиготни за фактор V мутация на фактор V, с подчертано нарастване на хомозиготни носители, използващи HC, в сравнение с неносители, които не са били потребители. Други разследвания потвърждават повишения относителен риск от VTE за потребители на HC и перорално PHT, които също са носители на фактор V Leiden. Оценява се, че рискът от VTE за жени с мутация на фактор V Leiden е увеличен два пъти до четири пъти. Коригираната оценка на риска за хетерозиготен фактор V носител на Leiden, използващ HC, се увеличава до 10 пъти до 15 пъти. VTE и други рискови фактори като по-напреднала възраст, затлъстяване, хирургическа намеса, обездвижване, продължителна бременност и злокачествено заболяване също са фактори, които влияят на този риск от VTE при носители на мутации. Но простото наличие на факторна мутация не е причина за задържане на HC от носители на мутацията, които сами не са преживели VTE. 4

Предимства на хормоналната контрацепция

HCs имат ползи отвъд контрацепцията. Ограничаването на терапията с HC всъщност може да доведе до увеличаване на честотата на неволна бременност, която сама по себе си увеличава честотата на VTE в сравнение с небременната държава. HCs имат отличен баланс риск-полза в сравнение с други налични в момента методи за контрацепция. Те са едно от най-ефективните обратими средства за предотвратяване на бременност. Обезсърчаването на използването на такова ефективно средство за контрацепция може да доведе до нежелана и непланирана бременност, което да доведе до по-голям риск от ВТЕ или евентуално да допринесе за развитието на прееклампсия, отлепване на плацентите, забавяне на растежа на плода, мъртво раждане и спонтанен аборт. Самата бременност е свързана с петкратно увеличение на VTE.

HC също има неконтрацептивни предимства, включително намалено дисфункционално маточно кървене, намаляване на дисменорея и лечение на ендометриоза, акне, предменструално дисфорично разстройство и функционални кисти на яйчниците. HC също осигурява значителна защита от рак на яйчниците и ендометриума. Носителите на мутации BRCA1 и BRCA2, които използват HC, имат намалена честота на рак на яйчниците. Честотата и смъртността, свързани с рак на яйчниците (доживотен риск, 1 на 57), са по-големи от свързания риск от развитие на VTE заболяване при жена с фактор V мутация на Leiden и използване на HC (риск, 1 на 9 259 жени). Отричането на тези превозвачи HC може действително да е вредно.

Постменопаузална хормонална терапия

Определение

Основната роля на PHT е облекчаване на симптомите в постменопауза, включително вазомоторна нестабилност, пикочно-полова атрофия, проблеми с качеството на живот и защита на костите. Главата за менопаузата обхваща това в детайли. 5 Въпреки че тромбогенността на HC е призната от 60-те години на миналия век, убедителни доказателства за тромбогенния потенциал на PHT се появяват едва от 90-те години на миналия век и след първоначалното наемане на работа за Инициативата за здраве на жените (WHI).

Повечето PHT препарати съдържат естроген и прогестин, за да се избегне ендометриалната хиперплазия или стимулация. При жени, които имат матка, терапията с прогестин се включва с естроген; терапия само с естроген се използва при жени без матка. Обичайните комбинирани, непрекъснати хормонални препарати в Северна Америка включват конюгирани естрогени плюс медроксипрогестерон (които се използват в WHI). Микронизираният естрадиол се предлага и в трансдермален пластир, гел, вагинални таблетки, трансдермален лосион, спрей и вагинални пръстени.

Постменопаузална хормонална терапия и венозна тромбоемболия

Някои от най-новите доказателства относно риска от VTE и PHT идват от прекратеното рамо на естроген-прогестин и само на естроген на WHI. Въпреки че развитието на VTE не беше един от основните резултати от това проучване, многовариантният анализ показа, че това е най-значимият риск. Употребата на PHT увеличава двукратно риска от VTE, което означава, че потребителите на PHT имат 34 VTE събития годишно на 10 000 жени версуса 16 VTE събития на 10 000 жени, които не са PHT потребители. Рискът от ВТЕ с PHT се запазва през цялото 5-годишно проучване и е значително по-малък в рамото само с естроген (жени с хистеректомия, които не се нуждаят от прогестин). 6

Изследователската група ESTHER (EStrogen and THromboEmbolism Risk), френско проучване, контролирано от случай, съобщава, че орално, но не трансдермалният PHT естроген е свързан с повишен риск от VTE при жени в постменопауза. 7 Техните данни показват, но не потвърждават, че трансдермалният естроген може да бъде по-безопасен от пероралния естроген по отношение на риска от ВТЕ. Оригиналната публикация от WHI посочва повишен риск от сърдечно-съдови заболявания при потребители на PHT. След централно решение обаче тези данни не показват значим повишен риск от сърдечно-съдови заболявания при потребители на PHT. Затлъстяването и оралната НТ в контекста на наследствената хиперкоагулабилност увеличават риска от VTE, докато носителите на мутации за фактор V Leiden и PGM в контекста на нормалния индекс на телесна маса и трансдермалната НТ изглежда нямат по-висок риск за VTE в сравнение с носителя на мутация контролира не на който и да е HT.

Формулите на естроген, използвани в постменопаузално състояние, се използват в много по-ниска доза от тези, използвани в HC и изглежда, че имат значително по-ниска биологична активност от HC. Въпреки че се съобщава, че трансдермалното PHT е по-безопасно по отношение на VTE, трансдермалното HC повишава риска от VTE при 4 до 8 на 10 000 жени в сравнение с 2 до 5 на 10 000 жени, използващи орален HC. Това увеличение може да е свързано с по-високата обща експозиция на естроген. Съобщава се, че SERM ралоксифен (Evista), който е одобрен за профилактика и лечение на постменопаузална остеопороза, увеличава двойно риска от ВТЕ.

Ранните проучвания на PHT показват леко повишаване на риска от венозна тромбоза, но последващите проучвания не повтарят тези констатации. Само от 90-те години насам, поредица от проучвания показват, че потребителите на PHT имат двукратно до четирикратно повишен риск от венозна тромбоза и че PHT, независимо от продължителността на употреба, увеличава риска от тромбоза. Както при HC, проучванията показват, че рискът от VTE е най-висок през първата година на употреба.

Патофизиология

Хемостатичните ефекти на естрогените при перорално PHT са подобни на тези при HC. Всички естрогени (орални или трансдермални) изглежда повишават нивата на прокоагулантни фактори VII, X, XII и XIII и намаляват антикоагулантните фактори като протеин S и антитромбин, което води до по-прокоагулантно състояние, балансирано от фибринолитичната активност.

Фактор V Лайденска мутация

Мутацията на фактор V Leiden и мутацията на протромбин 20210A са двете най-чести протромботични мутации. Жените, които приемат PHT и които имат фактор V мутация на Leiden, имат 15-кратно увеличение на риска от VTE в сравнение с жените, които нямат мутация и не използват PHT, което предполага, че с PHT, както с HC и фактор V Лайден, рискът е повече от добавъчен. Проучването за заместване на сърцето и естрогена/прогестина и проучването за заместване на естроген и атеросклероза, две рандомизирани контролирани проучвания, които разглеждат PHT и вторичните сърдечно-съдови резултати, откриват съответно 1,7% и 2,6% увеличение на VTE при жени, използващи PHT. По-нататъшно разследване, чрез генотипиране на кръвни проби, установи, че 16,7% от жените с VTE носят фактор V мутация на Leiden, срещу 6,3% от контролите.

Селективни естрогенни рецепторни модулатори (естрогенни агонисти-естрогенов антагонист)

Тамоксифен, ралоксифен и други SERMs имат очевидни антиестрогенни ефекти върху гърдата и различни ефекти върху ендометриалната тъкан. Тамоксифен се използва за лечение и профилактика на рак на гърдата, а ралоксифен се използва за профилактика и лечение на остеопороза. Но има естрогенен ефект върху съсирването на кръвта от тези агенти и като цяло те създават същите рискове от ВТЕ, както и PHT. В контролирано проучване на тамоксифен спрямо плацебо се наблюдава увеличение на относителния риск от дълбока венозна тромбоза (относителен риск, 1.6) при жени с рак на гърдата. Проучването MORE (Multiple Outcomes for Raloxifene Evaluation) не съобщава за повишен риск от артериални тромботични събития или ранно сърдечно-съдово увреждане, но отчита двукратен или по-голям риск от VTE в групата, лекувана с ралоксифен.

Практически препоръки

Всяка жена с лична или фамилна анамнеза за ВТЕ, която планира да започне HC, PHT или SERM, трябва да бъде изследвана за наследствена тромбофилия; въпреки това, не се препоръчва скрининг на общата популация без лична или фамилна анамнеза на VTE преди стартиране на HT. Най-предизвикателната подгрупа от жени са тези с известна тромбофилия, които имат неотложни индикации за HC, PHT или SERM терапия. Инхибиторите на ароматазата (анастрозол, екземестан, летрозол) са предпочитани при жени с рак на гърдата, които имат анамнеза за ВТЕ, тъй като не се съобщава за повишен риск от ВТЕ при тези средства. Има и други възможности за лечение на остеопороза, включително бисфосфонати (ризедронат, алендронат и ибандронат и IV золедронова киселина), както и инхибитор на RANKL денозумаб. Тези жени са кандидати и за нехормонална контрацепция, като бариерна контрацепция или медна спирала T380A, както и HC, съдържаща само прогестин.